蛋白质组学：赋能动物模型表征，加速药物临床前研发

在全球新药研发的激烈竞争中，如何加速药物从实验室走向临床的成功转化，始终是行业面临的核心挑战。动物模型作为连接基础研究与临床应用的桥梁，其表征的可靠性直接影响着候选药物的命运走向。据统计，药物开发中超过90%的候选分子在临床阶段宣告失败，其中相当一部分可归因于临床前动物模型无法准确预测人体内的真实药效与安全性。

基于质谱的蛋白质组学，凭借其高通量、高灵敏度、全景式分析的独特优势，正在成为动物模型表征的关键技术工具。通过对动物模型样本（肿瘤组织、血液、肝、肾、脑等）进行深度蛋白质表达谱分析，可以系统评估模型的分子特征、药效响应、毒性机制及物种间差异，为药企提供从靶点验证到临床转化决策的关键数据支撑。

本文将从动物模型表征在生物医药研发中的战略地位出发，系统介绍基于质谱的蛋白质组学技术在动物模型表征中的核心应用场景。

动物模型表征：药物临床前研发的“战略要塞”

动物模型是药物研发中不可或缺的一环，它承载着从靶点锁定、候选分子筛选到药效评价、毒理学评估乃至早期生物标志物发现的完整链条。模型的生物学特征与人类的相似度，直接决定了临床前数据的外推可靠性。

图动物模型表征在药物研发中处于重要地位

小鼠同源模型因其完整的免疫系统、便于基因操作及成本可控，一直是肿瘤免疫治疗药物（PD-1/PD-L1抗体、ADC、细胞疗法等）临床前评价的主流模型。然而，不同批次的动物之间、不同模型品系之间的蛋白质表达差异，甚至同品系不同个体之间的异质性，构成了临床前数据噪声的主要来源。此外，大型动物模型（如犬、猴、猪）在药物代谢、毒理学评价中同样不可或缺，但物种间的蛋白质表达差异往往是临床转化失败的重要原因。

因此，利用高通量蛋白质组学对动物模型进行系统的分子表征，建立模型器官水平的蛋白质表达基线、精准评估模型与人类的相似度，是确保临床前数据质量和临床转化成功率的必要举措。

基于质谱的蛋白质组学：动物模型表征的核心技术工具

基于质谱的蛋白质组学通过“蛋白提取-酶解-液相分离-质谱鉴定-数据库检索”的标准化流程，可对动物模型组织及血液中的数千种蛋白质进行定性和定量分析，全景绘制药物干预前后蛋白质表达的动态变化图谱。该技术具有高通量、高灵敏度、无偏倚三大核心优势，能够一次性检测数千至上万个蛋白，覆盖6-7个数量级的动态范围，且不依赖抗体，真实反映药物干预后的功能性蛋白变化。

图景杰生物高深度蛋白质组学技术流程

基于质谱的蛋白质组学在动物模型表征中的四大应用场景

场景1：药效模型分子表征与药物筛选

在药物开发的筛选阶段，药企需要评估候选药物在不同动物模型（如CDX、PDX、同源模型）中的体内药效。行业普遍采用RNA-seq进行转录组分析，再利用免疫组化（IHC）对少数关键靶点进行验证。然而，这一技术路径存在明显局限：RNA-seq仅检测mRNA水平，无法反映翻译调控、蛋白稳定性等真实功能状态，大量研究证实mRNA与蛋白表达相关性偏低（尤其在复杂疾病模型中）；免疫组化则受限于抗体质量、通量低、判读主观性强，难以全景评估模型特征。

基于质谱的蛋白质组学，通过对比给药组与对照组的蛋白质表达谱，直接验证靶蛋白的下调/抑制水平，确认药物是否真正起效；全景解析下游信号通路（如MAPK、AKT、凋亡通路）的激活或抑制状态，阐明药物的作用机制；识别药效相关的分子标志物，为后续临床试验的患者分层提供依据。这一技术路径弥补了RNA-seq“间接推测”和IHC“单点验证”的不足。

场景2：临床前安全性评估与物种间外推

临床研究失败的首要原因是药物在人体中的安全性/有效性与动物模型中观察到的表现无法匹配。不同物种间药物代谢酶（如CYP450）的表达和活性差异显著，传统方法仅能通过RNA-seq推测酶的表达趋势，或通过IHC检测少数已知代谢酶，难以全景评估物种间的分子相似度，更无法发现新的毒性相关通路。

基于质谱的蛋白质组学，可通过构建动物模型关键组织的蛋白质表达基线（如肝、肾、心、肺、脑），评估模型与人类的分子相似度；定量分析药物代谢酶和转运体的表达水平，指导PK/PD研究中的物种外推。同时，通过全景分析毒性相关蛋白及通路，可早期预警潜在安全性风险。景杰生物的空间蛋白质组学以及全球首发、重磅推出的全息空间蛋白质组学/Spatial X全息蛋白组可进一步对肝脏等毒性靶器官进行区域分辨分析，揭示药物在不同肝小叶区域的代谢异质性，为精准安全评估提供组织原位证据。

图景杰生物全息空间蛋白质组学检测流程及分析内容

场景3：生物标志物发现与临床转化策略

在整合动物模型的临床前转化策略中，动物模型蛋白质组学不仅是模型端的技术“底座”，更是在临床上发现预测性生物标志物的直接上游方法。传统生物标志物发现依赖ELISA等免疫方法，仅能检测已知靶点，且需要大量临床样本验证，发现周期长、成本高。

利用基于质谱的蛋白质组学，在动物模型中全景筛选与药效相关的差异蛋白，作为候选生物标志物；通过PRM靶向蛋白质相对/绝对定量技术，突破物种壁垒和“抗体荒漠”，在大样本动物队列中快速验证标志物；为临床试验提供可转化的患者分层策略，提高试验成功率。

空间蛋白质组学以及全息空间蛋白质组学展现了独特的价值：它可从肿瘤组织切片中直接鉴定与患者预后相关的空间蛋白特征，将标志物发现从“整体匀浆”提升至“空间定位”层面。例如，某些蛋白仅在肿瘤边缘区高表达，与侵袭性相关，而整体匀浆可能稀释这一信号。空间蛋白质组学能够精准捕获这类区域特异性标志物，为精准诊疗提供更多维度的依据。

图蛋白质组学在动物模型中筛选差异蛋白

场景4：耐药机制与联合用药策略的临床前研究

肿瘤耐药是药物研发中的重大挑战。通过比较敏感与耐药动物模型（如PDX、CDX）的蛋白质表达谱，可全景揭示耐药相关的分子机制，为联合用药策略提供新靶点。传统方法依赖已知通路假设（如PCR、Western blot验证特定通路），容易遗漏关键驱动蛋白，更无法发现全新的耐药相关蛋白。

利用基于质谱的蛋白质组学，可无偏倚地对比敏感株与耐药株的全蛋白表达谱，发现新的耐药相关蛋白和通路；鉴定与耐药相关的翻译后修饰变化（如磷酸化、泛素化），揭示信号通路的动态调控，为联合用药方案提供分子层面的理论依据。

单细胞蛋白质组学具有不可替代的价值：肿瘤耐药往往源于一个稀有细胞亚群（如耐药克隆、肿瘤干细胞）。传统的群体蛋白质组学会将这群关键细胞的信息稀释，而单细胞蛋白质组学能够直接解析不同细胞亚群的蛋白表达差异，精准定位驱动耐药的细胞群体。例如，在PDX耐药模型中，单细胞蛋白质组学可能发现一个占比不足5%的亚群高表达某抗凋亡蛋白，从而为联合用药提供精准靶点。

融合及展望：蛋白质组学驱动动物模型表征迈向精准化

常规蛋白质组学、空间蛋白质组学（全息空间蛋白质组学）与单细胞蛋白质组学等技术的相互补充，共同构建了动物模型表征的“分子精准画像”。随着高分辨质谱平台、AI驱动的数据整合技术的崛起，基于质谱的蛋白质组学在动物模型表征中的应用将不断深化。景杰生物可提供定制化解决方案，帮助药企在临床前阶段做出更可靠的决策，推动动物模型表征从“表型描述”走向“分子精准画像”，加速创新药物的临床转化。

景杰生物作为蛋白质组学驱动精准医学领域的领军企业，在行业内率先推出高灵敏度和高准确度的4D蛋白质组学、10X Proteomics、修饰组学技术，相关业务包含：MHC免疫多肽组学检测、PROTAC分子降解图谱分析、药物靶蛋白解析、共价药物靶向半胱氨酸位点分析、靶蛋白相对/绝对定量、生物标志物鉴定、蛋白质组/翻译后修饰组学分析和抗体测序及表达等。截至目前，已与国内外多个大型药企合作，科研项目成果接连见刊于Cell、Nature、Cancer Cell、Cell Research等国际顶尖杂志，涵盖医学、动植物学等各领域。欢迎各位老师前来咨询！

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