时空蛋白质组学：解码药物研发的“空间与单细胞”新维度

在传统蛋白质组学分析中，我们通常将整块组织或大量细胞匀浆后进行检测，得到的是“群体平均”后的蛋白表达信息。然而，这种平均化处理会掩盖一个关键事实：同一块肿瘤组织中，不同区域的细胞可能处于完全不同的状态；同一个耐药模型中，稀有亚群可能才是决定药物响应的“罪魁祸首”。

时空蛋白质组学，即空间蛋白质组学与单细胞蛋白质组学的有机融合，正在突破这一局限。它让研究人员能够在组织原位（空间维度）和单个细胞（单细胞维度）两个层面，全景解析蛋白质的表达谱、修饰状态及细胞异质性，为药物研发提供了前所未有的精准视角。

本文将从时空蛋白质组学的技术内涵出发，系统阐述其在药物研发全流程中的核心应用场景与价值。

什么是时空蛋白质组学？

时空蛋白质组学是空间蛋白质组学与单细胞蛋白质组学的统称，二者从不同尺度回答了药物研发中的关键问题：

空间蛋白质组学：在组织层面，保留细胞在组织中的原始空间位置信息，对肿瘤微环境、正常组织器官进行区域分辨的蛋白表达谱分析。结合前沿AI图像重构技术，景杰生物全球首发、重磅推出的Spatial X全息蛋白质组学可实现厘米级空间覆盖、微米级精准切割，一次实验可检测7000+蛋白及11000+磷酸化位点。

图空间蛋白质组学分析

图 Spatial X全息空间蛋白质组学

单细胞蛋白质组学：在单个细胞层面，解析不同细胞亚群（如肿瘤干细胞、耐药克隆、免疫细胞亚型）的蛋白表达差异，平均单个细胞可获得4000+蛋白的检测深度，揭示群体平均无法捕捉的异质性。

图单细胞蛋白质组学一站式服务

两种技术相互补充：空间蛋白质组学提供“地图”，告诉我们不同区域的分子特征；单细胞蛋白质组学提供“放大镜”，告诉我们每个细胞亚群的独特性。

时空蛋白质组学在药物研发中的四大核心应用场景

场景1：药物作用机制深度解析——从“整体平均”到“空间精准”

药物进入体内后，如何在肿瘤组织中分布？是否在所有区域都能达到有效浓度？靶蛋白的抑制在不同空间位置是否一致？这些问题传统匀浆方法无法回答。将整块肿瘤匀浆后检测，会丢失肿瘤核心区、边缘区、基质区等不同微环境的分子差异。例如，核心区可能处于缺氧状态，边缘区增殖活跃，二者对药物的响应可能截然不同。

利用空间蛋白质组学/Spatial X全息蛋白组，可在一张组织切片上同时检测数千个蛋白及磷酸化位点的空间分布，直观展示：①药物靶点在不同区域的表达差异；②下游信号通路（如AKT、MAPK）的激活状态的空间异质性；③药物处理后的微环境重塑（如免疫细胞浸润的空间变化）。

这为理解药物为何在某些患者中有效、在另一些患者中无效，提供了组织层面的直接证据。

图空间蛋白质组学个性化切割分析

场景2：疾病标志物筛选——从“整体匀浆”到“空间定位”

寻找与疾病诊断、预后或药物响应相关的蛋白标志物，是药物研发中的关键环节。传统方法依赖ELISA或整体组织蛋白质组学，但这些方法无法区分标志物的空间来源。某些蛋白仅在肿瘤边缘区高表达，与侵袭转移相关，但在整体匀浆样本中，这种区域特异性信号会被大量正常肿瘤区域的蛋白稀释，导致假阴性或弱信号。

空间蛋白质组学可直接从组织切片中鉴定区域特异性蛋白。例如，通过激光显微切割结合高深度质谱，精准捕获肿瘤边缘区、核心区、基质区，对比三者的蛋白表达谱，发现仅在边缘区富集的侵袭相关蛋白。这些蛋白作为候选标志物，具有更高的临床预测价值。同时，结合磷酸化修饰组学，可进一步挖掘与信号通路激活相关的空间修饰标志物。

场景3：耐药机制与联合用药策略——从“群体平均”到“单细胞分辨率”

肿瘤耐药往往源于一个稀有细胞亚群（如耐药克隆、肿瘤干细胞）。这个亚群占比可能不足5%，但正是它们驱动了疾病的进展和复发。常规蛋白质组学将成千上万个细胞一起裂解检测，稀有亚群的独特蛋白信号被大量普通细胞的背景完全淹没，无法被识别。

单细胞蛋白质组学能够直接对单个细胞进行蛋白表达谱分析，平均每个细胞可检测4000+蛋白。通过对比敏感模型与耐药模型中的单细胞数据，可以：①精准定位耐药亚群：发现一个占比仅3-5%的细胞亚群高表达某抗凋亡蛋白或药物外排泵；②绘制耐药信号网络：在单细胞层面重建耐药亚群的信号通路激活图谱；③指导联合用药：针对耐药亚群的特征蛋白，筛选特异性抑制剂，实现“精准打击”。例如，在PDX耐药模型中，单细胞蛋白质组学可能发现一个罕见的CD44+/ALDH+肿瘤干细胞亚群，其高表达某激酶。联合使用该激酶抑制剂与常规化疗，可有效清除耐药亚群，延缓复发。

图单个细胞深度展示（景杰生物内测数据）

图不同细胞群UMAP展示（景杰生物内测数据）

场景4：临床前模型表征与患者分层——从“单一指标”到“多维精准”

在药物进入临床试验前，需要在动物模型（如PDX、CDX、同源模型）中进行充分的药效和安全性评估。模型的分子特征是否与患者群体匹配，直接影响临床转化成功率。传统模型表征依赖RNA-seq和IHC，前者反映mRNA水平，后者通量低、依赖抗体，难以全景评估模型的分子异质性。

综合利用空间蛋白质组学和单细胞蛋白质组学，可对动物模型进行深度表征：①空间维度：评估模型肿瘤的微环境结构（如免疫细胞浸润、缺氧区域）是否与患者原发肿瘤一致；②单细胞维度：解析模型肿瘤的细胞异质性，确认是否存在与耐药相关的稀有亚群；③整合分析：将模型数据与临床队列数据对比，筛选出最能模拟特定患者群体的模型，为临床试验提供精准的入组分层策略。

景杰生物：时空蛋白质组学整体解决方案

景杰生物已建立完整的时空蛋白质组学技术平台，涵盖：

空间蛋白质组学（Spatial X全息蛋白组）：结合激光显微切割、高分辨质谱（Orbitrap Astral、timsTOF HT）与AI图像重构技术，实现厘米级空间覆盖、微米级精准切割、修饰组独家解码。单次实验可检测7000+蛋白及11000+磷酸化位点。

单细胞蛋白质组学：专属单细胞分选与前处理流程，结合高灵敏度的质谱检测和专属生信分析，平均单个细胞可获得4000+蛋白的鉴定深度。

无论是药物作用机制的空间分布解析、耐药克隆的单细胞发现，还是临床前模型的空间-单细胞整合表征，景杰生物均能提供定制化解决方案，助力药企加速药物研发进程。

景杰生物作为蛋白质组学驱动精准医学领域的领军企业，在行业内率先推出高灵敏度和高准确度的4D蛋白质组学、10X Proteomics、修饰组学技术，相关业务包含：MHC免疫多肽组学检测、PROTAC分子降解图谱分析、药物靶蛋白解析、共价药物靶向半胱氨酸位点分析、靶蛋白相对/绝对定量、生物标志物鉴定、蛋白质组/翻译后修饰组学分析和抗体测序及表达等。截至目前，已与国内外多个大型药企合作，科研项目成果接连见刊于Cell、Nature、Cancer Cell、Cell Research等国际顶尖杂志，涵盖医学、动植物学等各领域。欢迎各位老师前来咨询！

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