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景杰生物 | 报道
人体器官衰老是许多慢性疾病的主要驱动因素，不同器官之间既存在时空异质性，又能密切协作促进生物体衰老。然而，在衰老过程中各器官的共同特征、异质性特征以及它们所共同经历的系统性变化仍不够清楚。蛋白质作为细胞功能的执行者，随着衰老发生其稳态不断被破坏，但目前人类对于衰老过程中各组织的蛋白质组学变化仍缺乏系统认知。
针对这一科学问题，2025年，刘光慧/曲静/张维绮等团队与景杰生物合作，运用琥珀酰化修饰组学、血液蛋白质组学、外泌体蛋白质组学技术，先后报道了人体中琥珀酰化调控骨骼肌衰老机制（Nat Metab. 2025）、运动抗衰新机制（Cell. 2025），并开发改良了抗衰干细胞可显著延缓器官衰老（Cell. 2025）。3项里程碑式成果不仅填补了衰老领域的空白，也为人类衰老奠定了坚实的理论基础和干预策略。
7月25日，中国科学院动物研究所刘光慧、国家生物信息中心张维绮团队、中国科学院动物研究所曲静团队、四川大学华西医院杨家印团队与景杰生物再次联合，在国际顶刊Cell上发表了题为“Comprehensive human proteome profiles across a 50-year lifespan reveal aging trajectories and signatures”的最新研究成果。研究构建了迄今时间跨度最大（50年），涵盖组织最多（包含13个人体组织）、规模最大（516个样本）的蛋白质组学和转录组图谱，全面揭示了人类衰老轨迹和特征，为从系统层面理解人类衰老奠定基础。景杰生物作为本研究的共同参与单位提供了10X 高深度蛋白质组学、外泌体蛋白质组学、血浆蛋白质组学的全流程技术支持。
该研究通过蛋白质组学和转录组学图谱分析，发现人类衰老过程中转录组与蛋白质组的变化脱节、蛋白质稳态下降，淀粉样蛋白积累；随后基于组学数据构建了组织特异性蛋白质组衰老时钟，发现50岁左右是人类衰老拐点，血管是衰老较早且明显易受衰老影响的组织；此外，研究鉴定到GAS6为潜在的器官衰老生物标志物，为从蛋白质层面系统解析人类衰老奠定了重要理论基础。
图1 本研究模式图
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跨度50年的人体多组织蛋白质组学图谱构建
为了阐明人类衰老的复杂性，研究首先对跨度50年内（14-68岁），包含13个人体组织（来自12个器官和血液）的516个样本进行了基于高分辨率质谱的10X 高深度蛋白质组学分析及转录组测序。结果共鉴定到12771种不同蛋白质，包含转运蛋白和激素调节因子等大量低丰度蛋白。分析发现大多数蛋白位于胞内，且大量蛋白富集于细胞核及细胞器中；功能上，所检测到的蛋白具有多样性，且伴随着高度组织异质性。
进一步分析发现，随着年龄增长，mRNA和蛋白质水平间的正相关性减弱，淀粉样蛋白、免疫球蛋白及补体累积，器官间组织特异性蛋白表达的变异性增加，参与蛋白质合成的关键蛋白和性别特异性表达的蛋白质组特征显著减少。以上结果提示衰老会破坏组织间mRNA-蛋白质偶联和蛋白质组稳态。
图2 多组织蛋白质组图谱揭示年龄和组织相关蛋白质特征
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衰老过程的关键性蛋白质组学特征
为了揭示人类蛋白质组的终身动态变化，研究团队基于蛋白质组学数据，发现补体激活、免疫应答及淀粉样原纤维形成相关蛋白的表达水平，随衰老进程在多种组织中呈协同上调趋势。而与高尔基体囊泡运输和蛋白质成熟相关的蛋白质则在各组织中的表达量稳定减少。
进一步分析发现，31个蛋白在超6种组织中普遍下调且未在任何器官中出现上调，包括剪接因子PRPF4；而血清淀粉样蛋白P组分（SAP）在多种衰老组织中上调。此外，随着衰老发生，表观调控因子YTHDC1在各组织中普遍下调；一些蛋白复合体在多个组织中存在上调或下调；一些慢性疾病风险因子（包括APOE，CRP，ELN等）的表达水平增加。提示这些蛋白质作为衰老标志物的潜力。
图3 衰老过程中的蛋白质组学特征
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组织特异性衰老时钟揭示50岁左右是人类衰老拐点
为评估人类衰老过程中各器官蛋白质组的动态变化，研究创新性地构建了组织特异性衰老时钟。通过分析横跨人类整个衰老周期的蛋白质组学数据发现，50岁左右（特别是45至55岁之间）是人类衰老的拐点，内分泌稳态改变可能是标志着衰老的起始，该阶段主动脉衰老较早且对衰老更为敏感。
分泌蛋白是器官间通讯的关键介质，研究还关注到分泌蛋白与衰老过程的关联。研究构建了组织特异性衰老分泌蛋白组图谱，结果共鉴定到579种衰老相关分泌蛋白。此外，研究还分析了衰老相关的分泌蛋白动力学、绘制了组织间配体-受体相互作用，描绘出潜在的器官间通讯网络。
图4 衰老相关蛋白和分泌因子的动态分析
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GAS6促进人内皮细胞衰老和小鼠多器官衰老
鉴于蛋白通过血流介导器官间相互作用，研究进一步整合血浆蛋白组，鉴定出24对源自主动脉与脾脏的配体-受体互作模块，它们通过血浆驱动跨组织通讯并与衰老改变显著相关。其中，GAS6与配体的互作较强且在组织中广泛存在，受到了研究者的重点关注。通过细胞与小鼠实验验证发现，GAS6的表达可通过多种机制促进靶器官或整个有机体的衰老。
图5 GAS6促进人类内皮衰老和小鼠多器官衰老
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衰老生物标志物的鉴定
最后，研究整合了血浆和组织蛋白质组学数据，共鉴定到211个血浆-组织共有的差异表达蛋白，鉴定并验证了系列血浆-组织配对衰老生物标志物（包括GPNMB、COMP、NOTCH3等）驱动衰老的能力。结果显示这些蛋白质激活了经典衰老相关基因，上调了细胞衰老、氧化应激和炎症相关的通路；在小鼠中进一步验证了GPNMB能够加速小鼠的血管老化。这些结果表明，由衰老组织分泌的衰老蛋白可以放大促衰老信号，介导血管和多器官退化。
图6 血浆衰老相关蛋白诱导血管和全身老化
综上所述，该研究构建的多时期、多器官的蛋白质组学图谱揭示了人类衰老特征，不仅阐明了衰老进程中蛋白质稳态失衡的机制，也揭示了普遍和组织特异性的衰老模式，构建了组织特异的蛋白组衰老时钟。值得一提的是，该研究结合蛋白组学和组织学分析，不仅鉴定到衰老生物标志物，还锁定了各器官衰老的关键驱动机制，增强了我们对衰老复杂性和跨组织异质性的理解。
景杰生物作为蛋白质组学驱动精准医学领域的领军企业，在行业内率先推出高灵敏度和高准确度的10X 蛋白质组学、4D 蛋白质组学、修饰组学技术，相关业务包含：蛋白质组定性/定量/靶向定量、修饰蛋白质组学、空间蛋白质组学/磷酸化修饰、单细胞蛋白质组学等。截至目前，项目成果接连见刊于Nature、Cell、Science等国际顶尖杂志，涵盖医学、动植物学等各领域。“10X 蛋白质组学星舰”扬帆起航，欢迎各位老师前来咨询！！
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