Cell | 越热越胖？湘雅医院罗湘杭等团队血液蛋白组揭示高温致代谢紊乱机制

组学科服何慧敏 2026-05-09 14:40

景杰生物 | 报道

全球变暖导致的极端高温已成为严峻的公共卫生挑战。研究发现，长期热暴露会显著提高肥胖、胰岛素抵抗、脂肪肝等代谢疾病的风险。然而，热应激如何对人体代谢健康产生长期、持久的影响，其背后的生物学机制尚不明确。

中南大学湘雅医院罗湘杭教授团队长期致力于内分泌代谢病的发病机制与防治研究，此前多次与景杰生物合作在该领域取得突破性成果：

1.利用蛋白组、磷酸化修饰组学技术，首次报道了免疫调节骨衰老的细胞亚群及分子机制（Cell Metab，2021.09）。

2. 通过蛋白质组学，首次揭示骨髓巨噬细胞在运动后分泌丰富的RCN2，进而促进骨形成和免疫功能的新机制（Cell Metab，2022.06）。

3.首次揭示了过度运动积累的乳酸通过乳酰化加剧肝脏损伤机制（Cell Metab，2025.02）。

4. 通过蛋白组、磷酸化修饰组学鉴定并证实一种抑制肥胖的睡眠诱导下丘脑蛋白激素（Raptin）可抑制食欲和肥胖（Cell Res，2025.02）。

5. 通过乳酰化修饰组学等技术，发现过度运动引起的乳酸积累可通过乳酰化修饰损害认知功能（Cell Metab，2025.12）。

4月21日，中南大学湘雅医院罗湘杭教授、黄燕教授与山东第一医科大学附属省立医院赵家军教授等团队，再次与景杰生物联合，在国际顶刊Cell上发表了题为“A skin-hypothalamus axis couples heat stress and metabolic dysfunction”的突破性成果。

这项研究首次完整揭开了热应激导致代谢紊乱的深层机制，清晰描绘出一条“皮肤→下丘脑→脂肪”的调控通路：热应激通过皮肤分泌的KLK14蛋白，诱导下丘脑PVN区LRRC7+星形胶质细胞发生表观遗传重编程，形成“热记忆”。进而在后续高脂饮食中抑制邻近的催产素神经元和交感神经张力，最终加剧脂肪沉积和代谢紊乱。

更重要的是，研究者找到了一个简单、安全、低成本的“解药”——维生素A。为预防高温代谢疾病提供了一个简单、低成本的潜在营养干预策略。景杰生物为该研究提供了血液蛋白组技术支持。

一、热应激会在体内留下持久的“代谢印记”

传统观点认为，高温的影响是暂时性的。然而研究者在小鼠模型中发现，经历一周慢性热应激处理，即使在恢复正常温度数周后，再给予高脂饮食，小鼠仍会比未受热应激的小鼠表现出更严重的肥胖、胰岛素抵抗和内脏脂肪堆积，且这种代谢易感性可长期存在。

为了让结论更贴近现实，研究团队选择了长期户外工作的342名外卖骑手作为研究对象，追踪观察发现，夏季累积的高温（≥37°C）暴露时长，与随访期体重、体脂及胰岛素抵抗指数的升高显著正相关。

简单来说，夏天在高温里待得越久，之后越容易长胖、越容易出现代谢问题。

二、“皮肤→下丘脑→脂肪”的调控通路，驱动脂肪异常沉积

既然热应激能带来长期伤害，那么皮肤感受到的热量，究竟是怎么传递到全身、并改变代谢状态的呢？

研究团队发现，热应激最先激活的是我们身体最大的器官——皮肤。当皮肤感受到持续高温，表皮的角质形成细胞会被强烈激活。通过景杰生物提供的血液蛋白质组学，研究对热应激后1天及7天的血清样本进行检测，最终锁定到皮肤角质形成细胞大量分泌一种叫做激肽释放酶14（KLK14）的蛋白质进入血液。

图血液蛋白组鉴定到血液中的KLK14

真正关键的是，KLK14可以穿过血脑屏障，直接进入大脑中枢，精准作用于下丘脑室旁核的一类特殊细胞——LRRC7⁺星形胶质细胞。在KLK14的作用下，这些星形胶质细胞染色质的开放性发生了长期、稳定的改变，形成一种可以长期保持的“热记忆”。机制上，KLK14激活了细胞内的去甲基化酶ALKBH1，改变了特定的DNA修饰（N⁶-mA）水平，从而重塑了染色质结构，驱动“记忆”相关基因的持续表达。这也就解释了，为什么热应激结束很久，身体依然保持着容易代谢紊乱的状态。

那这些形成“记忆”的细胞如何具体引发代谢失调？研究发现，被KLK14编程后的LRRC7+星形胶质细胞，其合成抑制性神经递质γ-氨基丁酸（GABA）的能力增强。这些GABA会持续抑制其邻近的下丘脑室旁核（PVN）中的催产素（OXT）神经元。

这些OXT神经元原本负责激活支配内脏脂肪的交感神经，促进脂肪分解。当其活动被抑制后，导致交感神经驱动减弱，内脏脂肪的分解能力下降，能量消耗减少，最终直接导致了脂肪堆积和全身代谢紊乱。

到这里，一条完整的致病链条已经非常清晰：高温刺激皮肤→皮肤释放KLK14→下丘脑星形胶质细胞形成“热记忆”→抑制燃脂神经元→脂肪分解受阻→内脏肥胖与代谢病。

三、维生素A可靶向阻断致病通路，有效改善代谢损伤

为继续寻找可以阻断这条伤害通路的方法。研究者注意到，热应激会明显降低皮肤中维生素A的水平，而补充维生素A可有效抑制角质形成细胞产生KLK14。

在动物实验中，补充维生素A能显著降低血清KLK14，逆转热应激导致的代谢恶化。更临床应用价值的是，研究在针对外卖骑手的随机对照试验中发现，每日补充维生素A的骑手，其高温暴露后的KLK14上升幅度更小，体重、腰围、内脏脂肪和胰岛素抵抗指数的增加也显著低于安慰剂组。

这意味着，维生素A作为一种简单的营养干预手段，在实际应用场景中也能有效缓解热应激相关的代谢损害，具备了直接的转化医学价值。

总体来看，这项研究运用血液蛋白组等方法，首次证实了“皮肤-下丘脑”轴在热应激相关代谢紊乱中的核心作用，揭示了表观遗传热记忆调控全身代谢的全新机制。更在应用上，发现了KLK14这一潜在药物靶点和维生素A这一安全、易得的保护性营养素，为应对气候变化带来的健康挑战提供了切实可行的预防新思路。

图本研究模式图

景杰生物作为蛋白质组学驱动精准医学领域的领军企业，具有针对生物标志物研究的完整解决方案，其中包含了血液蛋白质组学-基于抗体、血液蛋白质组学-基于磁球、高深度血液蛋白质组、N-糖基化组学、O-GlcNAc修饰组学、完整N糖肽组学、血液多肽组学及PRM靶向蛋白质组学等检测服务，完成了数以千计的样本检测，积累了丰富的技术开发和项目经验，其中高深度血液蛋白质组最高可检测8000+血液蛋白质!。如果您想了解景杰生物研究产品和服务的更多信息，可咨询景杰生物销售工程师、或拨打科服热线400-100-1145。

参考文献：

Hai-Yan Zhou，et al. 2026. A skin-hypothalamus axis couples heat stress and metabolic dysfunction. Cell.

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