不止蛋白丰度：血液里的“表达—加工

日前，国家医保局正式发布《检验类医疗服务价格项目立项指南（试行）》，其中最受关注的变化之一，是阿尔茨海默病相关核心蛋白生物标志物Aβ42/40、p-tau181、p-tau217、p-tau231、GFAP、NfL等被集中纳入第185至195号项目。血中蕴藏的分子信息，正在成为洞察人体健康状态的重要窗口。

这一批纳入临床检测的标志物，藏着一个耐人寻味的细节：Aβ42/40是酶切加工产生的多肽片段，p-tau181/217/231是Tau蛋白特定苏氨酸位点的磷酸化修饰，GFAP和NfL则是完整的骨架蛋白。同一个疾病的核心生物标志物，分子形态却横跨多肽、蛋白修饰和完整蛋白三个层面。血液作为最容易获取的临床样本，承载着远比我们目前所解读的更为丰富的分子信息。

疾病发生发展往往伴随蛋白表达、加工剪切及翻译后修饰等多个层面的改变。因此，AD标志物的分子多样性并非孤例。肿瘤、心血管疾病、代谢疾病中的大量候选标志物，同样分布在多肽、修饰蛋白和完整蛋白的不同层面。而且在一些疾病领域，糖肽、多肽或修饰形式的标志物，其检测性能确实显著优于对应的传统蛋白质标志物。这种优势源于它们能捕捉到蛋白质标志物无法反映的、更接近疾病本质的分子变化，例如特定位点的糖基化模式或蛋白酶切割产生的特定肽段。

1、糖肽标志物

糖基化是最常见的蛋白修饰之一，FDA批准的蛋白生物标志物中多数为糖蛋白。在某些疾病中，基于特定糖基化位点的糖肽标志物，性能普遍优于临床常规使用的蛋白质标志物。在26年2月发表在Advanced Science的一篇研究中，研究发现在肝细胞癌（HCC）中纤连蛋白（Fibronectin）位点特异性糖肽 P02751_N1007_H5N4S2：在发现和验证队列中，其AUC分别高达0.917和0.946，性能显著优于血清AFP（约为0.664至0.787）。在早期（TNM-I）和AFP阴性的HCC病例中，该糖肽仍保持高诊断效能（AUC分别为0.896和0.894），而此时AFP几乎失去判别能力（AUC仅为0.371和0.542）[1]。

2、多肽标志物

多肽标志物作为酶活性的“分子替代物”，在特定场景下能提供比蛋白质更特异或更优的诊断信息。在26年发表在Cell Reports Medicine（IF=14.0）最新的一项多中心前瞻性研究中，研究依托SOCFCP前瞻性队列（n=843），从1,081个候选分子特征中筛选出7个具有卵巢癌早期诊断潜力的标志物，构建了多标志物联合检测组合。基于多肽标志物的检测panel，在早期OC检测中特异性达92.6%（灵敏度95.0%），AUC为0.993。多肽标志物panel在特异性、综合判别能力（AUC）和临床阳性预测值等多个维度上，对蛋白标志物（CA125、HE4 及 ROMA）形成了全面且显著的优势[2]。

3、磷酸化标志物

蛋白质活性是通过其蛋白翻译后修饰等形式来控制的，因此蛋白表达水平并不能始终反映分子的功能状态，而蛋白质的翻译后修饰（如磷酸化）状态，往往比其总蛋白水平更能精确反映疾病的病理过程。在阿尔兹海默症中，血浆p-tau标志物在检测AD方面表现出优于其他生物标志物的准确性，其中p-tau217被认定为最可靠的标志物[3]。而在肿瘤研究中，磷酸化形式的EGFR、AKT、STAT3等蛋白，能比其总蛋白表达水平更准确地指示受体激活和下游信号通路的活性，从而更真实地反映肿瘤的生物学行为和治疗反应[4]。

疾病标志物已经以多肽、修饰、完整蛋白等不同形态进入临床检测，科研层面的疾病机制与标志物发现，更需要从同一管血中获取多层面、相互关联的分子信息。

然而，血液中针对蛋白、修饰、多肽检测并非易事。从技术本身，血液的“信噪比”极差。血清白蛋白一种蛋白就占了血浆总蛋白的近50%，前22种高丰度蛋白覆盖了99%的蛋白质量，剩下上万种低丰度蛋白——恰恰是疾病信号最可能藏身的地方——加起来不到1%。导致大量低丰度蛋白和翻译后修饰信息被高丰度信号掩盖。因此需要高灵敏度、高特异性方法，才能有效识别这些低丰度信号。

与此同时，2026年的血液蛋白质组学的核心主线从“单次检测”走向“纵向稳定性评估”。如26年5月见刊Molecular Systems Biology.的TIMES队列研究[5]，开始系统性地将纵向采样和稳定性评估作为研究设计的核心，以克服单次检测的局限，推动更可靠的生物标志物发现。这些长周期（如20-50年）、大规模纵向队列研究，对蛋白质组学检测方法提出了更高挑战。

下一期我们为您解析：血液全组学解析的难点与避坑方法。

参考文献：

1.Liu, L, et al., 2026, A Protein-Centric Strategy Coupled with Match-Between-Run Glycoproteomics Enables Discovery of Robust Site-Specific Glycan Biomarkers for Hepatocellular Carcinoma. Advanced Science.

2.Zhen Li, et al., 2026, Development and validation of a serum peptidomic signature for early detection of asymptomatic ovarian cancer: A multi-center prospective study. Cell Reports Medicine.

3.Noëlle Warmenhoven, et al., 2025, A comprehensive head-to-head comparison of key plasma phosphorylated tau 217 biomarker tests. Brain.

4.Digital Twin-Based Multiscale Models for Biomarker Discovery in Kinase and Phosphatase Tumorigenic Processes. BioMedInformatics.

5.Stephan Michalik, et al., 2026, Immunoglobulin sub-class levels define inter-donor plasma variability: a longitudinal dual-lab study. Molecular Systems Biology.

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