Moderna之后，个性化肿瘤疫苗的"最后一公里"：MHC多肽组学如何为新抗原"验明正身"？

近期，Moderna个性化mRNA癌症疫苗与PD-1抑制剂联用的III期临床数据再次震动行业，标志着"一人一药"的肿瘤免疫治疗时代加速到来。然而，当算法将基因突变转化为候选新抗原序列并编码进疫苗，一个根本性问题始终存在：这些肽段真的在肿瘤细胞表面被MHC分子真实呈递了吗？本文聚焦MHC免疫肽组学技术，解析其如何直接"读取"细胞表面真实呈递的抗原肽段，为新抗原筛选提供实验级验证，架起基因预测与免疫应答之间的关键桥梁。

MHC呈递：连接疫苗设计与免疫杀伤的"核心开关"

个性化mRNA癌症疫苗（如Moderna的mRNA-4157/V940）采用"一人一靶点"策略：通过全外显子测序（WES）和转录组测序（RNA-seq）筛选肿瘤体细胞突变，再经AI算法预测候选新抗原，最终挑选10–34个最优靶点编入mRNA序列，由脂质纳米颗粒（LNP）递送至抗原呈递细胞（APC）中表达。

然而，无论上游设计多么精巧，疫苗能否起效，关键取决于一个核心环节——MHC呈递。

肿瘤新抗原（Neoantigen）源于肿瘤细胞特有的体细胞突变，但这些异常蛋白片段必须依赖MHC（主要组织相容性复合体，人类为HLA）分子"搬运"到细胞表面，才能被T细胞"看见"并触发免疫应答。MHC-I类分子几乎存在于所有有核细胞，将内源性抗原肽呈递给CD8⁺细胞毒性T细胞，执行直接杀伤；MHC-II类分子主要表达于树突状细胞、B细胞、巨噬细胞等APC表面，将抗原肽呈递给CD4⁺辅助性T细胞，提供免疫辅助信号。MHC-I与MHC-II的协同作用，激活CD8⁺T细胞的直接杀伤和CD4⁺T细胞的免疫辅助，共同构成抗肿瘤免疫应答的完整闭环。可以说，MHC呈递是连接"疫苗设计"与"免疫杀伤"之间不可替代的桥梁。

图1：MHC抗原呈递机制示意图

从预测到实证：算法之外，为什么必须"看到"真实的MHC呈递？

新抗原的高度肿瘤特异性和个体异质性，决定了个体化免疫治疗成败首先取决于筛选精准度，而这取决于我们是否真正"看到"细胞表面真实呈递的抗原。

当前主流依赖算法预测，但算法仅基于序列和亲和力模型打分，无法模拟细胞内真实抗原加工环境——高评分肽段未必能被蛋白酶体切割并装载到HLA分子上，导致大量"纸上抗原"混入候选库，假阳性高。同时，算法对非编码区翻译、RNA异常剪接等非经典HLA配体几乎"失明"，且对MHC-II类抗原预测精度有限。

这些盲区可通过质谱直接检测细胞表面真实呈递的肽段来纠正。质谱直接从蛋白质水平提供实证，能够验证、修正甚至重新发现新抗原，作为算法预测的重要补充，为新抗原筛选提供了坚实的实验级验证支撑。

景杰MHC免疫多肽组学：为精准免疫治疗提供实验级新抗原图谱

景杰生物深耕蛋白质组学驱动精准医学领域，于2022年推出MHC免疫多肽组学服务，2024年6月升级发布"MHC免疫多肽组学2.0"，基于超高分辨质谱平台，建立了覆盖MHC I类+MHC II类的免疫肽组学检测全流程体系。

五大差异化价值

制备技术：采用自研蛋白提取试剂盒，显著提高蛋白提取效率与得率；
富集方法：全新优化升级MHC专属重组单克隆抗体，确保富集特异性与灵敏度，提升富集效率；
质谱平台：升级最新10X蛋白质组学技术平台，显著提高MHC检测灵敏度和深度；
鉴定深度：组织样本MHC-I/II鉴定深度分别达25000+和20000+，实现高深度免疫多肽鉴定；
搜库策略：构建大规模的MHC真实谱图库（包含10万+MHC肽段），显著提升MHC肽段覆盖度。

图2：景杰MHC免疫多肽组学2.0技术平台

不止于肿瘤：MHC免疫肽组学的多维应用

新抗原鉴定

为mRNA疫苗、多肽疫苗、DC疫苗等提供经实验验证的新抗原清单，替代或补充纯算法预测路线。景杰与四川大学华西医院合作，在肺腺癌患者中通过MHC-I多肽组学实验鉴定到EGFR（L858R）相关新抗原，证实其可显著诱导CD8⁺ T细胞反应，为早期肺癌靶向治疗提供了经质谱验证的靶点（阅读链接：华西医院刘伦旭/沈慎思团队MHC多肽组学揭示早期肺癌EGFR相关新抗原）[1]。

新抗原疫苗开发

为个性化mRNA疫苗、多肽疫苗等提供经质谱实验验证的高免疫原性新抗原，推动肿瘤及传染病疫苗从算法预测走向临床转化。在病原微生物领域，基于质谱的MHC多肽组学同样能够鉴定病毒来源的免疫肽段，为传染病疫苗的设计提供经实验验证的靶点信息（阅读链接：Nat Commun | 病原微生物新抗原疫苗开发）[2]。

肿瘤免疫治疗

系统发现肿瘤特异性抗原（TSA）及细菌源性免疫肽等新型治疗靶点，突破部分恶性肿瘤"无靶可用"的瓶颈，为CAR-T、TCR-T等细胞疗法及免疫检查点联合治疗提供精准靶标。在急性髓系白血病（AML）中，景杰助力研究团队通过MHC多肽组学联合RNA-seq，从患者骨髓样本中鉴定出58种AML特异性抗原（TSAhi），证实其数量与T细胞受体克隆扩增、细胞毒性T细胞激活及患者生存改善显著相关，具备成为AML免疫治疗靶点的巨大潜力（阅读链接：Immunity | AML肿瘤免疫治疗靶点蛋白质组学特征）[3]。

疾病发生机制的研究

MHC多肽组学通过解析病理状态下MHC分子呈递的免疫肽谱，揭示HLA等位基因与自身免疫病、神经退行性疾病等的关联机制，为疾病的早期诊断、风险预测及靶向干预提供分子层面的理论支撑。在多发性硬化症（MS）研究中，HLA-DR15单倍型虽为已知最强遗传风险因素，但其致病机制长期不明。景杰合作研究通过MHC组学揭示，在多发性硬化症（MS）患者B细胞表面，HLA-DR15单倍型呈递大量HLA-DR自身肽段，促进记忆CD4⁺ T细胞增殖与促炎因子分泌，阐明了遗传与环境因素在MS发病中的关联机制（阅读链接：Cell | HLA-DR15与多发性硬化症发病机制）[4]。

结语

个性化肿瘤免疫治疗的浪潮已至。当算法预测成为行业基础设施，质谱驱动的实验级新抗原鉴定将成为下一代治疗方案走向更精准、更高效的必经之路。将"预测"与"验证"深度融合，从基因序列到细胞表面真实呈递的全链条把控，才能真正实现"一人一药一方"的精准医学愿景。

景杰生物作为蛋白质组学驱动精准医学领域的领军企业，在行业内率先推出高灵敏度和高准确度的质谱平台，覆盖蛋白质组、蛋白质翻译后修饰组、时空蛋白组、MHC-I/ II类免疫肽组、小分子蛋白组等全流程检测体系。截至目前，已与国内外多个大型药企合作，科研项目成果接连见刊于Cell、Nature、Cancer Cell、Cell Research等国际顶尖杂志，涵盖医学、动植物学等各领域。如果您想了解相关产品和服务的更多信息，请扫描下方二维码填写合作咨询表单，或咨询景杰生物销售工程师，或拨打科服热线400-100-1145。如有转载、投稿等其他合作需求，请在文章下方留言，或添加微信ptm-market咨询。

参考文献

[1]Deng Y , Xia L , Zhang J ,et al.Multicellular ecotypes shape progression of lung adenocarcinoma from ground-glass opacity toward advanced stages[J].Cell Reports Medicine, 2024, 5(4):101489.DOI:10.1016/j.xcrm.2024.101489.

[2]Mayer R L , Verbeke R , Asselman C ,et al.Immunopeptidomics-based design of mRNA vaccine formulations against Listeria monocytogenes[J].Nature Communications, 2022, 13.DOI:10.1038/s41467-022-33721-y.

[3]Grégory Ehx, Larouche J D , Durette C ,et al.Atypical acute myeloid leukemia-specific transcripts generate shared and immunogenic MHC class-I-associated epitopes[J].Immunity, 2021, 54(D1).DOI:10.1016/j.immuni.2021.03.001.

[4]Wang J , Jelcic I ,Lena Mühlenbruch,et al.HLA-DR15 Molecules Jointly Shape an Autoreactive T Cell Repertoire in Multiple Sclerosis[J].Cell, 2020, 183(5).DOI:10.1016/j.cell.2020.09.054.

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