Nature | 中山大学张常华等团队血浆蛋白组揭示胰腺癌细胞命运调控机制

景杰生物 | 报道

胰腺癌（尤其是胰腺导管腺癌PDAC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，5年相对生存率仅13%，其肿瘤细胞间复杂的通讯网络对细胞命运决定和疾病进展至关重要，一直是肿瘤研究领域的热点。2022年，中山大学附属第七医院张常华教授团队联合英国癌症研究院Axel Behrens院士团队在Nature上发表重磅成果，研究发现PDAC间质细胞分泌的GREM1蛋白是维持上皮PDAC细胞命运的关键。然而，PDAC间质细胞自身命运的调控机制尚未明确。

值得一提的是，2024年张常华教授等团队肿瘤细胞的代谢出发，证实了肿瘤细胞产生的乳酸通过NBS1乳酰化调控肿瘤化疗抵抗新机制，成果发表于Nature顶刊。

9月24日，张常华教授团队与Axel Behrens团队再次联合，在国际顶级期刊Nature（IF=48.5）上发表了题为“SPP1 is required for maintaining mesenchymal cell fate in pancreatic cancer”的最新成果。该研究通过血浆蛋白质组学发现并证实骨桥蛋白SPP1是维持胰腺癌间质细胞命运的关键调控因子，揭示了SPP1与GREM1共同决定胰腺癌细胞命运的分子机制，为胰腺癌治疗提供了新靶点和策略。

该研究通过血浆蛋白质组学筛选出关键调控因子SPP1，其在晚期PDAC患者中显著上调，并结合转录组学、类器官模型等实验，首次揭示了分泌蛋白SPP1通过CD61受体激活NF-κB-BMP2–GREM1信号轴，形成上皮-间质细胞双向调控环路，精确控制PDAC上皮与间充质细胞命运决定的新机制。景杰生物为该研究提供了基于磁球的10X高深度血浆蛋白组技术支持（产品：10X Blood+DIA蛋白组）。

图1 本研究模式图

血浆蛋白组揭示SPP1与PDAC进展及EMT特征正相关

研究首先对比了早期（I/II期）和晚期（III/IV期）PDAC患者血浆蛋白质组，发现SPP1在晚期患者中显著高表达；通过单细胞测序和公共转录组数据分析，发现高表达SPP1的癌细胞群体中上皮-间质转化（EMT）特征基因表达水平显著升高，且高SPP1表达的PDAC患者预后更差。

小鼠模型、类器官模型进行功能验证发现，敲除Spp1后，间质细胞标志物（Vim、Fn1等）表达显著降低，上皮细胞标志物（Krt19、Cdh1等）表达升高，间质肿瘤细胞完全消失，类器官形成的肿瘤更小且以上皮细胞为主，证实上皮PDAC细胞分泌的SPP1是维持间质PDAC细胞命运的必需因子。

图2 早期与晚期胰腺癌患者血浆蛋白组分析鉴定到SPP1蛋白

SPP1通过CD61受体调控间质细胞命运

SPP1通过与细胞表面特异性受体结合启动下游信号发挥功能。研究团队发现，在PDAC小鼠模型中SPP1与已报道的受体整合素CD61(Itgb3编码)表达呈互补模式。进一步机制研究发现，SPP1通过其受体CD61发挥作用——CD61主要表达于MPCs，其敲除表型与Spp1敲除高度相似，均导致MPC命运丧失和肿瘤生长抑制，表明CD61是SPP1发挥功能的关键介导者。

图3 CD61是SPP1发挥功能所必须的

SPP1与GREM1的调控环路及分子机制

为深入解析SPP1-CD61的下游信号机制，研究者通过转录组学分析发现Spp1或Itgb3缺失导致BMP2和GREM1表达显著降低，而过表达Itgb3则上调BMP2和GREM1。

机制上，SPP1通过CD61激活NF-κB信号通路，NF-κB的RelA亚基结合到BMP2启动子上，促进BMP2转录。BMP2一方面诱导其下游靶基因ld1-3和GREM1表达，另一方面反馈抑制SPP1表达，形成精细的BMP2、SPP1、GREM1调控环路。此外，构建Spp1和Grem1双敲除模型发现，敲除Grem1可逆转Spp1敲除导致的上皮表型，恢复间质特征，证实二者存在拮抗作用，共同决定胰腺癌细胞命运。

图4 SPP1-GREM1双向调控环路决定PDAC细胞命运

表型和靶向治疗潜力探究

最后，研究在自发成瘤的转基因小鼠模型中，条件性敲除Spp1显著延迟肿瘤发生，减少肝肺转移，并延长小鼠生存期。组织学分析显示，Spp1缺失的肿瘤中间质细胞比例大幅下降，上皮细胞占主导，证实SPP1是PDAC恶性进展的关键驱动因子。

在这一模型中，研究使用靶向SPP1的单克隆抗体治疗，显著延长了小鼠寿命并抑制肿瘤转移，且副作用较小，具有较高的临床转化潜力。

图5 敲除Spp1可抑制胰腺导管腺癌的发育和转移形成

综上所述，本研究通过血浆蛋白质组学、转录组学等技术，鉴定并验证了SPP1是维持胰腺癌间质细胞命运的关键因子，揭示了SPP1通过CD61-NF-κB-BMP2-GREM1通路调控细胞命运，且与GREM1形成旁分泌调控环路的分子机制，为胰腺癌治疗提供了SPP1及其相关通路作为潜在靶点。

景杰评述

本研究的突破在于，将血浆蛋白质组学筛选与功能验证深度结合，从临床样本中精准定位关键调控因子SPP1，进而层层深入解析其调控胰腺癌细胞命运的分子网络。这种“筛选-验证-机制”的研究思路，为癌症领域从临床样本发现靶点、再通过基础研究验证并转化的研究模式提供了典范。景杰生物在蛋白质组学技术上的支持，助力研究快速锁定关键因子，后续也可依托修饰组学、空间蛋白质组学等更精准的技术，进一步探索SPP1相关通路的翻译后修饰调控，为胰腺癌机制研究和靶点开发提供更全面的技术支撑，推动癌症研究向更精准的方向发展。

景杰生物作为蛋白质组学驱动精准医学领域的领军企业，具有针对生物标志物研究的完整解决方案，其中包含了血液蛋白质组学-基于抗体、血液蛋白质组学-基于磁球、高深度血液蛋白质组、N-糖基化组学、O-GlcNAc修饰组学、完整N糖肽组学及PRM靶向蛋白质组学等检测服务，完成了数以千计的样本检测，积累了丰富的技术开发和项目经验。同时，截至目前，关于生物标志物项目成果接连见刊Cell、Nature、Nat Metab等顶尖期刊。如果您想了解景杰生物研究产品和服务的更多信息，可咨询景杰生物销售工程师、或拨打科服热线400-100-1145。

参考文献：

Huafu Li, et al. 2025. SPP1 is required for maintaining mesenchymal cell fate in pancreatic cancer. Nature.