Cell | 不可思议——嗅觉受体可抗肥胖！磷酸化修饰组揭示鱼油抗肥胖之谜

景杰生物 | 报道

肥胖及相关代谢紊乱已成为全球公共健康挑战，“吃鱼油能减肥”的说法广为流传，其主要成分omega-3脂肪酸（尤其是EPA）可在体内生成氧化脂质12(S)-HEPE，已被证实能改善糖代谢并抗肥胖，但其在体内的受体一直是科学界的未解之谜。与此同时，嗅觉受体（ORs）传统上被视为仅负责气味感知的 “专属受体”，其在代谢调控中的功能尚未被充分挖掘。

1月21日，山东大学孙金鹏、于晓，北京大学杨吉春，东南大学柴人杰及上海交通大学郝勇共同通讯在Cell（IF=42.5）在线发表了题为“Identification of Or5v1/Olfr110 as an oxylipin receptor and anti-obesity target”的研究论文。该研究通过磷酸化修饰组学，首次揭示嗅觉受体Or5v1/Olfr110为氧化脂质12(S)-HEPE的高亲和力受体，驱动肝脏脂肪氧化改善代谢的分子机制。此外，研究基于该受体设计出的小分子激动剂HOR1‑C59，为肥胖及相关代谢疾病的靶向治疗提供了新靶点与候选药物。

01 ARIG锁定Olfr110：一个感知脂质信号的嗅觉受体

研究首先发现，鱼油喂养或运动干预可提升小鼠血浆中一种源自Omega-3的氧化脂质——12(S)-HEPE水平，并伴随葡萄糖代谢改善。为寻找其GPCR受体，团队创新性地开发了“ARIG”筛选技术。该技术从肝细胞质膜中成功捕获并质谱鉴定到

嗅觉受体OLFR110（即Or5v1/Olfr110）。

功能验证表明，12(S)-HEPE可特异性激活Or5v1/Olfr110及其直系同源蛋白，并引发下游Gs信号。临床样本分析发现，肥胖患者血浆激活Or5v1/Olfr110的能力显著降低，且其内源性配体12(S)-HEPE水平与BMI呈负相关，首次将Olfr110活性下降与人类肥胖状态联系起来。

图1 12（S）-HEPE水平在鱼油饮食或运动下升高，能够激活Or5v1/Olfr110

02 肝脏是Olfr110调控代谢的核心阵地

研究团队构建了Olfr110基因缺陷小鼠模型，发现其在正常或高脂饮食下均出现更严重的体重增加、能量消耗降低、胰岛素抵抗及肝脏脂肪变性。组织特异性敲除实验揭示，仅在肝脏中缺失Olfr110就足以完全模拟全身敲除的代谢恶化表型，而下丘脑、脂肪或胰腺中的敲除则无此效应。

相反地，在Olfr110缺陷小鼠肝脏中特异性回补该受体，则可有效逆转上述代谢恶化表型，并恢复对12(S)-HEPE的治疗反应。上述结果均证明了肝脏Olfr110在感知脂质信号、维持全身能量稳态中的核心地位。

图2 Or5v1/Olfr110缺乏症在肥胖模型中损害葡萄糖稳态

03 磷酸化修饰组学揭示Olfr110如何启动脂肪燃烧

机制上，12(S)-HEPE处理能显著改变肝细胞脂代谢相关基因表达谱，其中脂肪酸氧化限速酶CPT1α的表达明显上调。为解析其上游信号传导网络，研究者通过磷酸化修饰组学技术，系统比较了12(S)-HEPE刺激下野生型与Olfr110敲除肝细胞的蛋白质磷酸化动态。分析发现，转录因子ATF2的Thr51/Thr53位点磷酸化在野生型细胞中特异性增强。

后续实验证实，这一磷酸化事件依赖于Olfr110激活下游的Gs-cAMP-PKA信号轴。磷酸化的ATF2继而转位入核，直接结合于Cpt1α基因启动子区，驱动其转录表达。对肝细胞中ATF2进行敲低或在小鼠肝脏中进行条件性敲低，均能阻断12(S)-HEPE带来的代谢益处，证实ATF2是12(S)-HEPE-Olfr110信号通路的关键下游分子。

图3 Or5v1/Olfr110-Gs信号激活肝细胞中CPT1α表达上游的PKA-磷酸-ATF2通路

04 Olfr110激动剂展现显著抗肥胖疗效

研究团队基于已解析的Olfr110蛋白结构，针对其配体结合口袋中独特的QHIR基序，虚拟筛选100万个化合物，鉴定出高选择性小分子激动剂HOR1‑C59。

动物实验表明，HOR1-C59治疗可有效抑制高脂饮食引起的体重增长，提升能量消耗，并显著改善葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性，减轻肝脏脂肪堆积。这一结果验证了Olfr110作为药物靶点的可行性，为肥胖及相关代谢疾病的治疗提供了新的治疗策略。

图4 合成激动剂HOR1-C59靶向Or5v1/Olfr110，并改善HFD喂养小鼠的葡萄糖代谢

综上所述，本研究通过原创的ARIG技术，首次发现嗅觉受体Or5v1/Olfr110可作为内源性脂质信号的高亲和力“传感器”。借助磷酸化修饰组学，团队精确绘制出从受体激活到核内转录调控的动态信号网络，阐明其通过Gs–PKA–pATF2–CPT1α轴驱动肝脏脂肪氧化、改善全身代谢的机制。进一步基于结构设计的激动剂HOR1‑C59，在动物模型中验证了其抗肥胖潜力。

图5 本文研究图

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