Cell重磅 | 22个蛋白标志物破解多发性硬化诊断困局，OCB阴性患者不再漏诊!

景杰生物 | 报道

脑脊液是神经系统疾病诊断的“金矿”，但其蛋白标志物的开发长期面临挑战。传统方法通量低、覆盖浅，且难以在复杂的临床鉴别诊断中锁定真正特异的标志物。尤其是在多发性硬化（MS）的诊断中，约有10%的患者因缺乏经典的寡克隆区带（OCB）而面临极高的误诊或漏诊风险。现有生物标志物难以有效区分MS与其他炎症性神经系统疾病，也无法精准预测疾病进展。因此，亟需更精准的分子分型工具。

2月25日，马克斯·普朗克生物化学研究所Matthias Mann团队，联合慕尼黑工业大学等团队在国际顶级期刊Cell（IF=42.5）上发表了题为“Large-scale proteomics across neurological disorders uncovers biomarker panel and targets in multiple sclerosis”的研究成果。该研究对超过5000份脑脊液样本进行了10X 蛋白质组学分析，绘制了涵盖多种神经系统疾病的蛋白图谱。基于此，研究团队鉴定出一个由22种蛋白组成的生物标志物组合，能显著提升OCB阴性多发性硬化患者的诊断准确性，为临床精准诊疗提供了新工具。

一、大规模脑脊液蛋白组图谱的构建

研究团队开发了基于10X 蛋白质组学平台的高通量脑脊液蛋白质组学分析流程，将样本检测通量从12样本/天提升至100样本/天，单样本蛋白质鉴定数量约2100种，且有效克服了血脑屏障（BCB）损伤对样本检测的干扰。

进一步的，研究对5059份样本（涵盖MS、自身免疫病、感染、神经退行性疾病等其他神经疾病）进行了10X 蛋白质组学分析，首次大规模描绘了脑脊液蛋白质组学图谱。分析发现，该方法的蛋白质检测变异系数（CV）低于20%，且在不同批次样本中保持稳定，为后续生物标志物筛选奠定了可靠基础。

图大规模脑脊液蛋白组图谱构建及实验方案设计

二、脑脊液蛋白质组变异特征与疾病特异性信号解析

通过多变量回归分析，研究首次在蛋白质组层面量化了不同因素对CSF变异的贡献，研究者发现血-脑脊液屏障（BCB）损伤是脑脊液蛋白质组变异的主要驱动因素，其解释的变异度是疾病因素的三倍，其次为年龄、性别等。比较分析显示，不同神经系统疾病（尤其是炎症性疾病之间）的蛋白质组改变高度相关，共享大量炎症和细胞损伤信号，这解释了寻找疾病特异性生物标志物的难度。

值得一提的是，研究将基于质谱的蛋白质组学数据与Olink的蛋白质组学技术进行了比较，结果表明，基于质谱法的脑脊液蛋白质组学检测具有较高的鉴定深度（1300 VS. 500）。

图不同因素对CSF蛋白质组的影响

三、MS生物标志物面板鉴定与靶向验证

针对MS诊断的核心挑战，研究团队通过XGBoost机器学习算法，从2100种蛋白质中筛选出30种候选标志物，并进一步优化为22种蛋白质组成的生物标志物Panel。这22个蛋白Panel在发现队列和验证队列中均表现出优异的诊断性能，区分MS与其他炎症性疾病的ROC曲线下面积（AUC）达0.87，尤其在OCB阴性MS患者中，AUC较传统临床标志物提升0.1-0.2，有效解决了OCB阴性MS的诊断难题。

靶向质谱验证显示，其诊断性能不受样本处理量影响，具备临床常规检测的应用潜力。其中的关键蛋白涵盖免疫调节（CD27、CD7）、髓鞘损伤（MBP）、炎症反应（CHIT1、CXCL10）等多个通路，通过整合多维度生物学信息实现了MS的精准鉴别。

图 22种生物标志物Panel的鉴定

四、MS疾病分期与进展预测的蛋白质组学特征

研究还探索了CSF蛋白质组能否反映MS从复发缓解型（RRMS）向进展型（PMS）转变的连续生物学过程。通过构建蛋白质组“伪时间”（pseudotime）轨迹，研究者成功将患者沿一个从RRMS到PMS的连续轴进行“分期”。结果发现，该模型与患者的年龄相关多发性硬化症严重程度评分（ARMSS）显著相关，可有效区分复发缓解型MS（RRMS）与进展型MS（PMS）。

进一步分析发现，进展型MS患者的脑脊液中先天免疫通路相关蛋白（如SERPINA3、TGFBR1）和补体系统蛋白富集，而RRMS患者则以适应性免疫相关蛋白高表达为特征。以上发现为早期识别高风险人群并制定个体化治疗方案提供了重要依据。

图复发缓解型和进展型多发性硬化症的脑脊液特征

综上所述，本研究通过大规模脑脊液蛋白质组学分析，建立了兼具高灵敏度与特异性的MS生物标志物Panel，解决了OCB阴性MS诊断困难的临床痛点，同时实现了MS疾病分期与进展预测。此外，研究揭示的MS相关蛋白质组特征，也为开发靶向免疫调节、髓鞘修复的新型治疗策略提供了分子靶点。

图本研究模式图

传统生物标志物研究存在样本量小、特异性不足等局限，该成果的发表充分证明了基于质谱的蛋白质组学技术，如今已完全具备支撑数千例级别大队列临床样本系统性、深度分析的成熟能力。同时也体现了基于大队列样本蛋白质组学分析鉴定的多蛋白Panel，较单一标志物更能反映疾病的复杂病理过程，诊断性能更优。

景杰生物作为蛋白质组学驱动精准医学领域的领军企业，在行业内率先推出高灵敏度和高准确度的4D、10X蛋白质组学、修饰组学技术，相关业务包含：蛋白质组定性/定量/靶向定量、修饰蛋白质组学、空间蛋白质组学/磷酸化修饰、单细胞蛋白质组学等。截至目前，项目成果接连见刊于Nature、Cell、Science等国际顶尖杂志，涵盖医学、动植物学等各领域，欢迎各位老师前来咨询！

参考文献：

Bader JM, et al. 2026. Large-scale proteomics across neurological disorders uncovers biomarker panel and targets in multiple sclerosis. Cell.