Cell重磅 | 首次发现新型修饰“丙酮酰化”，解锁代谢-免疫跨界新机制

景杰生物 | 报道

自2007年蛋白质赖氨酸丙酰化（Lysine Propionylation）被报道以来，芝加哥大学赵英明教授团队陆续发现了以L-乳酰化修饰（L-Lactylation）为代表的，多种以能量代谢底物为前体的赖氨酸新型酰化修饰，为代谢物调控基因表达、免疫应答等生物学过程提供了全新视角。

乳酸与丙酮酸是糖酵解（Glycolysis）通路中紧密关联的代谢产物，乳酸介导的乳酰化修饰功能已得到广泛证实，而丙酮酸能否形成类似的蛋白质翻译后修饰长期未被揭示。丙酮酸是能量代谢和生物合成的核心中间产物，若能证实其存在，其潜在的重要调控作用将为生命科学研究开辟全新方向。

2026 年2月27日，电子科技大学附属四川省人民医院郑慧教授团队在国际顶级期刊 Cell（IF=42.5）上发表了题为“Pyruvate is a natural suppressor of interferon signaling by inducing STAT1 protein pyruvylation”的研究成果。该研究首次鉴定出赖氨酸丙酮酰化这一新型蛋白质翻译后修饰，并揭示高糖环境通过增强糖酵解，促进STAT1蛋白赖氨酸201位点的丙酮酰化（STAT1-K201Pyru），进而阻断STAT1-STAT2相互作用，最终抑制I型干扰素（IFN-I）信号通路和抗病毒免疫。该成果为代谢调控免疫的研究提供了全新范式和方向。

本研究的核心突破依赖于对新型修饰丙酮酰化的精准鉴定与分析。景杰生物作为蛋白质修饰组学领域的引领者，为该研究提供了质谱分析助力研究团队成功捕获STAT1蛋白上的丙酮酰化修饰位点，并开发丙酮酰化位点特异性定制抗体验证，为解析丙酮酰化修饰的生物学功能奠定了坚实基础。景杰生物持续引领蛋白质新修饰的发现、验证与功能研究，为代谢、免疫、疾病等领域的机制研究提供全面技术解决方案。

图1 本研究模式图

01 丙酮酸与PKM2抑制IFN-I信号通路

研究首先通过RNA-seq和qPCR实验发现，高糖环境可显著抑制IFN-I诱导的干扰素刺激基因（ISGs）表达，而糖酵解抑制剂2-脱氧-D-葡萄糖（2-DG）可逆转该效应。敲低糖酵解关键酶HK、PFK1、ENO1 或 PKM2 均能增强ISG表达，LDHA敲低则无此效应，且PKM2缺失可阻断高糖对IFN-I信号的抑制作用。进一步实验证实，丙酮酸而非乳酸能以剂量依赖性抑制IFN-I信号，且外源性补充丙酮酸可抵消PKM2缺失带来的ISG上调效应，明确丙酮酸是糖酵解调控IFN-I信号的关键分子。

图2 丙酮酸与PKM2抑制IFN-I信号通路

02 STAT1蛋白赖氨酸201位丙酮酰化的鉴定

为明确丙酮酸抑制IFN-I信号激活的分子机制，研究利用生物素标记的丙酮酸进行免疫共沉淀结合质谱分析，发现STAT1是丙酮酸的特异性结合蛋白，且二者结合为共价相互作用。进一步的质谱分析首次鉴定到，STAT1蛋白赖氨酸201位点存在70.0468 道尔顿的质量偏移，该偏移证实为丙酮酰化修饰（STAT1-K201Pyru）；该修饰可被高糖或外源性丙酮酸显著诱导，在高糖环境下其修饰比例可达30%。

利用景杰生物提供的该位点特异性定制抗体，研究确认K201R突变可完全阻断STAT1的丙酮酰化，且该修饰不影响STAT1的磷酸化、泛素化等其他翻译后修饰状态。该结果表明，STAT1-K201位点存在独立于其他修饰的新型丙酮酰化修饰。此外，分析结果显示除了STAT1之外，多种蛋白质也可发生该修饰，进一步凸显了丙酮酰化的潜在研究价值。

图3 STAT1-K201位丙酮酰化的鉴定与验证

03 STAT1丙酮酰化修饰调控I型干扰素抗病毒免疫

进一步机制研究表明，PKM2过表达可显著增强STAT1-K201的丙酮酰化，而PKM2缺失或糖酵解抑制则会降低该修饰水平；STAT1的136-240氨基酸区域是与STAT2结合的关键结构域，K201位点的丙酮酰化可直接阻碍二者相互作用。体外结合实验和免疫共沉淀结果进一步显示，STAT1-K201R突变体与STAT2的结合能力显著增强，且可抵抗丙酮酸介导的相互作用抑制，进而促进ISG表达和IFN-I抗病毒活性。上述结果证实，丙酮酸介导的STAT1丙酮酰化修饰可通过抑制STAT1-STAT2相互作用，进而抑制IFN-I信号通路和IFN-I抗病毒活性。

图4 STAT1的丙酮酰化受PKM2和糖酵解产生的丙酮酸调控

04 丙酮酰化在体内及人体中的抗病毒调控作用

研究通过动物实验证实，给小鼠腹腔注射丙酮酸可诱导肝脏组织STAT1-K201丙酮酰化，抑制水泡性口炎病毒（VSV）和仙台病毒（SeV）感染后的ISG表达，加重病毒感染；而STAT1-K201R敲入小鼠在病毒感染后，表现出更强的STAT1-STAT2相互作用、更高的ISG表达和更低的病毒载量，存活率显著提升。人体外周血样本分析显示，高血糖人群的血清和外周血单核细胞（PBMC）中丙酮酸水平升高，STAT1-K201的丙酮酰化增强，IFN-I诱导的ISG表达和抗病毒能力显著减弱，且丙酮酸水平与ISG表达呈显著负相关。这些结果表明，高血糖促进STAT1-K201位丙酮酰化，从而减弱人类IFN-I抗病毒免疫应答。

综上所述，本研究基于景杰生物先进的蛋白修饰组学与抗体开发平台，结合研究团队敏锐的科学视角及扎实的科研能力，首次报道了新型蛋白翻译后修饰——丙酮酰化修饰，揭示了高糖环境通过糖酵解-PKM2-丙酮酸轴诱导 STAT1-K201丙酮酰化，进而抑制IFN-I信号和抗病毒免疫的分子机制。

该研究不仅拓展了蛋白质翻译后修饰的种类，阐明了丙酮酸的非代谢功能，还解释了高血糖人群抗病毒能力较弱、IFN-I治疗响应不佳的分子原因，为开发靶向丙酮酰化修饰的抗病毒策略、改善代谢异常人群的免疫功能提供了重要理论基础和潜在靶点。

景杰评述

丙酮酸代谢在能量代谢和生物合成中发挥核心地位，丙酮酰化的鉴定及其生物学意义有望比肩乳酰化等重要修饰，具有不可估量的研究价值。

本研究清晰展现了该修饰在代谢与免疫交叉领域的核心调控作用，再次印证了代谢物衍生修饰（乳酰化、丙酮酰化等）在生理病理过程中的关键价值。随着研究的深入，丙酮酰化极有可能在肿瘤、代谢性疾病、自身免疫病等更多领域展现出重要调控功能，有望催生一系列突破性研究成果，持续推动生命科学领域对代谢-修饰-功能调控网络的认知革新。

景杰生物先进的新型酰化修饰组学及抗体开发平台，将持续助力高质量科学成果产出，助力生命科学与医学的发展，为人类健康事业保驾护航！