Nature杂志8月不得不看的亮点研究

8月份即将结束，本月Nature杂志又有哪些亮点研究值得学习呢？

doi | 10.1038/nature19069

本文对从初始癌化刺激到侵袭性肿瘤发展的肿瘤发生过程进行了量化分析。Cédric Blanpain及同事在不同的表皮细胞中引入了同一种致癌变异——致癌刺猬信号，并衡量了它们诱发基底细胞癌的能力。只有皮肤干细胞能形成肿瘤，而其后代不能。这是因为致癌基因针对的干细胞能够增加自我更新对称分裂，且p53依赖的细胞凋亡抵抗作用更强。

【2】果蝇体内的睡眠促进细胞

doi | 10.1038/nature19097

果蝇(Drosophila)的一些特定的昼夜节律神经元能促进运动活动的昼夜高峰，这些神经元的活动以24小时为周期，但它们在睡眠控制方面的作用尚不明确。现在，Michael Rosbash及同事发现了一种叫做DN1s的背生物钟神经元，它们作为睡眠促进细胞，与起搏神经元共同参与了驱动午休和夜晚睡眠的反馈回路。他们还发现，DN1神经元活动在两性间存在差异，且会对温度作出反应，与上述因素影响白昼睡眠的效应一致。在本期《自然》中，Gero Miesenb及同事还报告了支配果蝇扇形体的多巴胺能睡眠促进神经元会在电活性和电静息之间转换，这是睡眠需求的功能之一。

【3】肿瘤细胞转移外渗

doi | 10.1038/nature19076

肿瘤转移扩散的关键一步是循环肿瘤细胞从流经内皮屏障的血流中逃出。本文发现了一种帮助肿瘤细胞外渗的新机制。表达淀粉样前体蛋白（APP）的肿瘤细胞会通过DR6信号诱发内皮坏死凋亡。在小鼠模型中，抑制坏死凋亡调节物可以减少转移群，这表明它与肿瘤的系统性扩散有关。

【4】观察细菌演化

doi | 10.1038/nature18959

Richard Lenski及同事报告了取自12个菌群的264个克隆体的全基因组测序情况，这些菌群已经在相同的培养条件下演化了50000多代，是1988年开始的大肠杆菌（Escherichia coli）长期演化实验（LTEE）项目的一部分。作者描述了这个独一无二的对照实验体系中基因组演化的模式和动态情况，包括中性突变和有益突变的积累速度。

【5】调节睡眠的多巴胺开关

doi | 10.1038/nature19055

与动物睡眠相关的风险和成本显而易见，但其有利一面却在很大程度上不为人所知，这在一定程度上是由于缺失对睡眠体内平衡机制性的理解。Gero Miesenb及同事报告称，作为睡眠需求的功能之一，睡眠促进神经元会支配果蝇扇形体在电活性和电静息之间转换。这一转换由多巴胺实现，并涉及电压依赖性和电压独立性钾离子通道的拮抗调节，因此将睡眠体内平衡与已识别神经元的分子生物物理性质关联起来。

【6】大脑皮层多模态分区

doi | 10.1038/nature18933

一个多世纪以来，神经学家一直试图将人类大脑皮层划分为不同的解剖学分区和功能分区。迄今为止，这类脑图主要依据单一特性绘制，如微观结构或功能，而且受试者数量不多；由于不同受试者的脑区无法精确对应，所得脑图一般都是“模糊不清”的。为了解决这些不足，David Van Essen及同事整合了从210名健康受试者身上收集到的多模态成像数据，绘制出了更为普适的全新大脑皮层分区图，并且在另外239名受试者身上进行了了验证。作者将每个大脑半球分为了180个分区（其中97个是此前未知的），并运用机器学习分类器在新受试者、甚至分区不典型的个体身上自动识别这些分区。这项可免费获取的资源将在健康、衰老和疾病等领域，提高人类大脑结构与功能研究的精确度与普适性。

【7】六万人外显子组测序

doi | 10.1038/nature19057

参与人类外显子组整合数据库(ExAC)项目的Daniel MacArthur及同事生成并分析了来自60，706位被试者的高质量外显子组测序数据，这些被试者来自于不同的地理人口系谱。这一研究是迄今为止对人类蛋白编码遗传变异最为全面的记录，对于低频蛋白编码变体的分析，其分辨率也是前所未有的。这一记录可公开获取，是一笔珍贵的基因组公开资源和参照数据，有助于对遗传变异体和疾病致病性进行分类。

【8】2型糖尿病的基因变异

doi | 10.1038/nature18642

80余个基因组位点的常见变异被认为与2型糖尿病易感性有关，但是它们只解释了一小部分的预估遗传性。一些研究假设，罕见或低频率的遗传变异可能在很大程度上解释其余风险。现在，本文作者为这一假设提供了一种检验方法，作为GoT2D和T2D-GENES项目的一部分，对2型糖尿病开展了大规模测序研究。他们的工作提供了迄今为止最为全面的糖尿病风险遗传结构分析，且能够检验罕见或低频率的遗传变异所扮演的角色。他们发现，研究确认的大多数遗传风险变异都是常见的，且出现在先前的全基因组关联分析所定位的区域。

【9】与咖啡消耗有关的基因

DOI：10.1038/srep31590

《科学报告》的一项研究识别出了一个可能与咖啡消耗量调节有关的基因。研究发现，PDSS2基因或许能调节与咖啡因代谢有关的基因表达。 Nicola Pirastu及同事在两个意大利人群中开展了全基因组关联分析，其中一组370位被试来自意大利南部一个小村庄，另一组843位被试来自意大利东北部的六个村庄。研究人员询问了被试者每天的咖啡消耗量（以杯为单位），并在1731位来自荷兰的独立被试者身上重复了实验。在分析中，研究者发现PDSS2基因的表达与咖啡消耗量有关，两者呈负相关关系。他们表示，如果PDSS2基因表达的蛋白质水平较高，与咖啡因代谢通路有关的基因的表达便会受到抑制，因此阻碍了咖啡因降解。作者指出，要确认他们的发现、阐明将PDSS2基因与咖啡消耗联系起来的生理机制，还需被试者数量更大的进一步研究。

【10】遗传学：猫尾长猫尾短

DOI：10.1038/srep31583

《科学报告》的一项研究识别出了日本短尾猫和中国短尾野化猫短尾的遗传基础。这项研究发现，HES7基因的一种变异是上述品种出现这一性状的原因。此前的研究已经发现，马恩岛猫和几种短尾猫的短尾/无尾性状来自T-box基因的一种变异。然而，这种基因已被证明与日本短尾猫的短尾性状无关，这说明至少还有一种基因在决定家猫的尾巴长短中发挥了作用。罗述金及同事对两代13只猫进行了遗传分析，并在另外233只没有亲缘关系的猫（其中包括126只来自亚洲的野化猫和107只家猫）中筛选了与尾长有关的遗传变异。作者发现，HES7基因拷贝数为1，且发生缬氨酸替换为丙氨酸这一变异的猫在不同程度上表现出了短尾性状，从尾巴稍短（约25厘米长）到尾长10-20厘米不等。他们还发现，来自中国的短尾猫中，有大约三分之一并不携带与短尾有关的HES7或T-box基因变异，这说明在中国的短尾猫中，或许还存在其他导致短尾的基因。

【11】神经科学：睡眠不足会改变大脑活动

DOI：10.1038/ncomms12455

《自然-通讯》在线发表的一项研究显示，剥夺人类睡眠会导致大脑连接发生变化。睡眠被认为可以调节神经元的连接强度，而神经元的连接强度反过来对学习和记忆具有重要影响。这种理论一直难以在人类身上测试，但是这次的新研究使用间接测量方法测量大脑连接变化。

ChristophNissen及同事对比了20名睡了一夜和一夜未睡的受试者的大脑活动。实验小组以控制运动的大脑区域 — 运动皮层为目标，运用磁脉冲刺激受试者大脑内的神经元。他们发现，被剥夺睡眠的受试者使左手产生肌肉反应的脉冲强度明显较低，这表明在睡眠不足的情况下，大脑兴奋性较高。此外，作者发现在被剥夺睡眠的受试者体内，神经元的活动依赖性连接变化较弱。被剥夺睡眠的受试者在单词对记忆方面的表现也不好，而且他们的血液样本中的BDNF水平出现下降，BDNF是已知可以调节突触塑性的信号分子。

整体而言，这些结果可能有助于揭示睡眠不足导致大脑连接变化和记忆力差的原因机制。

转自生物谷