邹文安
景杰编者按：近10年以来，关于蛋白质赖氨酸的酰化修饰的报道大量涌现，其中很多修饰都是景杰生物的科学顾问，芝加哥大学的赵英明教授实验室首次报道，如琥珀酰化修饰、巴豆酰化修饰、戊二酰化等。在这类翻译后修饰中，有很多是参与调控细胞中心代谢途径，如三羧酸循环，脂肪酸代谢。目前的关于赖氨酸酰化的调控主要集中在酰化转移酶和去酰化酶功能的研究，但是也有报道一些酰化修饰无需酶的催化而自动发生。著名的学术期刊Cell Metabolism在本月初发表了一份研究结果，解析了这些非酶促点蛋白酰化修饰的分子机理。来自美国杜克大学等著名研究机构的研究人员和景杰生物合作，通过一系列的生化实验证实了，以琥珀酰辅酶A和戊二酰辅酶A为代表的双羧基辅酶A，通过形成活性的酸酐中间体，进而对蛋白质赖氨酸侧链的氨基进行非酶促的酰化修饰，此外还发现了两张新的酰化修饰：HMGylation 和MGylation。借用ROS（活性氧／reactive oxygen species ），作者提出RAS（活性酰基辅酶A，reactive acyl-CoA species ）的概念，认为这些高能分子可能是生物体对环境的一种响应。
研究思路和结果
通过体外生化实验，作者发现和乙酰辅酶A不同，琥珀酰辅酶A在体外可以酰化修饰BSA蛋白，而且这种修饰对反应体系的pH不敏感，在pH4-8的环境下均能反应。因为琥珀酰辅酶A不稳定，很容易水解失去辅酶A，从产物稳定性的角度，作者推测可能形成稳定的五元环酸酐。随后的H-NMR核磁共振结果证实了作者的推测 (图1)。
既然琥珀酰辅酶A能够形成活性酸酐，那么其它的具有五碳的酰基辅酶A可能发生类似的反应。果然，glutaryl-CoA 和3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA (HMG-CoA )都能够酰化蛋白质赖氨酸 。那么HMG酰化修饰有什么生物学功能呢？Hydroxy- methylglutaryl-CoA lyase（HMGCL）是生酮作用ketogenesis中的关键酶，该基因缺陷的患者常常伴随低血糖症等严重的疾病（图2）。
在HMGCL缺陷的小鼠中，HMG修饰水平明显增加，利用蛋白质组分析，鉴定到81个蛋白受到HMG修饰，其中半数蛋白定位在线粒体中（图3）。
对线粒体中发生HMG修饰的蛋白进行分析，发现TCA循环中很多蛋白发生此修饰。那么HMG修饰对这些酶活性有什么影响呢？以苹果酸脱氢酶MDH为例，该酶发生HMG修饰后活性降低约40%。表明该修饰对代谢途径有重要的调控作用（图4）
总结：
生命活动的本质是无数的化学反应的有序运转，如果其中某个反应出现问题往往会带来很多后果，对人体而言可能就是疾病的产生。活性氧ROS是一类高活性的代谢分子，往往参与自由基反应，或是细胞内部对环境的一种响应，也可能作为信号分子参与某些细胞活动。这篇文章提示我们某些酰基A（RAS）可能和ROS一样，具有类似的功能，这些问题都值得我们在以后的研究中关注。