邹文安
景杰编者按：将遗传学在应用于医学，其主要目标是寻找遗传变异和疾病间的的联系，最终用于疾病的防治。高通量测序技术成熟的当前，科学家中似乎存在这样一种共识：通过比较健康和疾病人群的基因组，就能够得到与疾病相关的遗传变异，全基因组关联分析（GWAS） 的出现正是遵循这样的哲学思维。的确，研究人员凭借GWAS找到了许多和疾病，如精神分裂症和类风湿关节炎，相关的遗传突变。 但是来自斯坦福大学的遗传学家Jonathan Pritchard在著名期刊Cell上对GWAS研究提出了质疑，并引起了业界人士的思考，那就是通过GWAS寻找到的遗传变异真的能够解释复杂疾病的原因吗？ 我们是否应该在这个方向继续投入更多精力和资金？Pritchard认为，研究人员和资助者应该致力于研究细胞内的蛋白调控网络，而不是进行规模越来越大的GWAS研究。景杰生物作为全球蛋白质组学及蛋白质翻译后修饰的领跑者，可以为您提供一整套常规蛋白质组学及修饰组学研究的解决方案，同时还能为您提供高灵敏度的修饰类泛抗体，助力您的研究工作。
关键词：基因组相关性研究，精准医疗，GWAS, polygenic, omnigenic
研究思路和成果：
随着高通量测序技术的飞速发展，测序成本的急剧降低，对大规模样本进行测序已经不是遥不可及的目标。当前各类GWAS研究的规模在不断扩大，有的医学研究已经涵盖数万甚至数十万之众的患者（图 1）。国内的研究机构也不甘人后，陆续开展了很多GWAS方面的研究，其中的很多成果也发布在国际上著名的学术期刊，如Nature Genetics上。但是，这些研究真的能取得与其巨大投入相匹配的效果吗？斯坦福大学的Jonathan Pritchard教授认为答案可能是否定的。看起来，那些常见的疾病似乎都和GWAS鉴定到的成千上万DNA变异都相关，但是最后对这些疾病的原因，研究人员还是没有头绪。这些GWAS的结果和疾病并没有直接的关系，找到的遗传变异更不是好的药物靶点。相反，这些变异很可能是通过体内复杂的蛋白调控网络来影响和疾病直接相关的核心基因。
（图 1， 基因组关联分析的样本规模逐年增多）
GWAS分析虽然已经鉴定到了一些和疾病发生相关的基因，如肥胖，但同时也产生许多棘手的问题。例如，GWAS发现的很多出现变异的区域并不编码蛋白质，因此很难解释其与疾病间的联系。即使对于已知的遗传性状，GWAS识别的所有DNA变异的累积影响也不能完全解释人们之间的差异。
研究人员重新分析了精神分裂症(schizophrenia)、类风湿性关节炎(Rheumatoid arthritis)和克罗恩病(Crohn’s disease)的GWAS数据。 结果发现其鉴定到的DNA变异区域在特定的细胞中表达：神经元（精神分裂症）；免疫细胞（两种自身免疫性疾病） （图 2）。但是在其它的细胞中，这些区域也是表达。同时，大规模GWAS研究只是发现普遍参与调控基因调控的DNA变异，而不是与疾病有关的特定活动。比如，精神类疾病schizophrenia的GWAS研究中，的确发现一些SNP和离子通道蛋白变异相关；免疫疾病如Crohn疾病等和免疫响应的蛋白变异有关。但是这些SNP的富集程度并不高，相反，富集程度高的是和疾病并不直接相关的，参与蛋白结合相关的蛋白变异。因此未来的研究应该致力于绘制细胞的调控网络，而不是进行规模越来越大的GWAS研究。
（图 2，三种疾病GWAS结果的GO分析富集结果。三种疾病分别是精神分裂症(schizophrenia)、类风湿性关节炎(Rheumatoid arthritis)和克罗恩病）
总结：当然，作者也不是完全否认GWAS的存在意义，但是至少是给研究人员提了醒，我们不能把所有揭示疾病的原因都押宝在genome上。蛋白质的组成、蛋白质修饰和蛋白质的调控网络都是更加值得我们去关注的方向。
参考文献：
1, Evan A. Boyle et al. (2017). An Expanded View of Complex Traits: From Polygenic to Omnigenic. Cell. 169, 1177-1186.
2, Ewen Callaway. (2017). New Concerns Raised Over Value of Genome-wide Disease Studies. Nature.
景杰生物通过整合以组学为导向（包括基因蛋白质组学和组蛋白密码组学）的生物标志物发现、以生物标志物为导向的药物研发、以高质量抗体为基础的诊断试剂盒开发这三个环节，逐步构建起“疾病精准分层”、“精准药物研发”、“疾病精准诊断” 三位一体的精准医疗产业化发展的运作链条，从而为精准医疗产业化开创出一片广阔前景, 并开辟出一条可行路径。