邹文安
随着现代医药水平飞速发展，对接受正规药物治疗的患者来说，HIV-1感染也不再是一个涉及生死的问题了。但是研究发现，部分CD4+T细胞在抗病毒药物治疗下依旧可以存活，导致患者进入慢性感染期。这一现象表明，HIV-1感染细胞后，会激活一些特殊的信号通路，保证细胞免于凋亡而维持其长期存活。
如果所有HIV-1感染的细胞都能被杀死，那么患者会被完全治愈。为了研究HIV-1病毒复制过程中的信号通路变化，研究者运用定量蛋白质组学对宿主蛋白组的变化进行分析，研究表明HIV-1感染激活的细胞存活机制是由凋亡抑制因子BIRC5调控，BIRC5和其上游分子OX40在感染的CD4+T细胞中表达上调，并与T细胞活力维持相关，研究结果为未来治疗HIV-1感染提供了潜在靶点。该研究结果发表在国际著名期刊Immunity上。
1. 蛋白质组学分析HIV-1病毒复制过程中宿主蛋白组的变化
研究者利用GFP-encoding HIV-1感染CD4+T细胞，分选出GFP+（感染）GFP-（未感染）CD4+T细胞作为样本进行串联质谱分析。共检测到7761个蛋白，其中有552个差异表达蛋白。通过富集分析，研究者发现HIV-1感染的CD4+ T细胞蛋白表达主要富集于细胞死亡与生成等通路。
图1 HIV感染与未感染细胞蛋白表达热图
2．差异蛋白功能网络分析，表明BIRC5蛋白可能保护CD4+T活力
为了研究HIV感染后CD4+T细胞存活的调控机制，研究者对差异表达蛋白做了功能网络分析。结果显示，凋亡抑制蛋白家族（IAP）的BIRC5蛋白以及其上游调控蛋白OX40处于这个功能网络路的中心。BIRC5蛋白在维持肿瘤细胞存活中起到十分重要的作用，因此研究者推测OX40-BIRC5通过在保护HIV感染的CD4+T活力方面有重要作用。
图2 差异蛋白功能网络分析图
3. 流式细胞术检测HIV-1感染前后BIRC5表达
为了验证上述的假设，研究者用流式细胞术分析了感染/未感染 CD4+T细胞的BIRC5 OX40荧光信号强度，发现HIV-1感染后的CD4+T细胞BIRC5 OX40表达比未感染的细胞高。同时，部分GFP+的感染细胞会进入转录静止期，变成GFP-的细胞，发生这一转变的凋亡的比例很高，同时BIRC5表达水平低。这就表明BIRC5的表达可以维持HIV-1感染细胞的存活。
图3 流式细胞术检测HIV-1感染前后BIRC5表达
4. BIRC5抑制剂YM155促进HIV-1感染的细胞凋亡
为了研究BIRC5对HIV感染细胞的实际功能，研究者选择BIRC5的小分子抑制剂YM155。结果表明加入YM155后，HIV-1感染的细胞凋亡增加，导致感染的细胞数显著减少。表明CD4+T细胞通过BIRC5维持细胞存活，BIRC5的抑制剂可能是未来治疗HIV-1感染的靶点。
图4 BIRC5调控HIV-1感染细胞凋亡
临床研究发现，部分CD4+T细胞在抗病毒药物治疗下依旧可以存活，导致患者进入慢性感染期。研究者运用蛋白质组学，对HIV-1感染的CD4+T细胞进行差异分析和功能网络分析。结果表明CD4+T通过BIRC5维持细胞存活，流式细胞术检测结果证实了这一发现。最后研究者运用BIRC5的抑制剂YM155处理HIV-1感染的CD4+T细胞，发现细胞凋亡增加。研究结果为未来治疗HIV-1感染提供了潜在靶点。
参考文献
Lee G Q, et al. Anti-apoptotic Protein BIRC5 Maintains Survival of HIV-1-Infected CD4+ T Cells. Immunity, 2018.
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