PNAS:组蛋白脱乙酰酶抑制剂可治疗阿尔茨海默症？

景杰生物/报道

阿尔茨海默症（AD）是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病，没有治愈的方法，也没有预防或逆转其症状的药物，因此揭示疾病早期的生理分子变化，对阿尔茨海默症的预防与认知尤其重要。

近日，约翰霍普金斯大学的医学科学家在阿尔茨海默症研究中有了新的突破，研究发现在星形胶质细胞核内体的pH失衡可能是阿尔茨海默症的根源，使用组蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制剂的药物治疗阿尔茨海默症基因变体的pH-失衡小鼠细胞，能够成功逆转了pH值问题，提高了清除淀粉样蛋白的能力。

这篇发表在6月26日的PNAS上的研究，提示乙酰化等酰化在神经相关疾病中应用的可能性

星形胶质细胞，在神经元之间清除淀粉样β蛋白，但如果清除过程出错，淀粉样蛋白堆积在神经元周围，导致形成典型的淀粉样蛋白斑块和神经细胞退化，这是阿尔茨海默症记忆破坏的标志。

细胞内具有运载功能的核内体，为了完成运载功能，核内体利用伴生蛋白质与特定的物质结合，将它们从细胞的表面带回来。这种结合是否发生以及如何发生，取决于核内体内适当的pH值，即酸度和碱度的微妙平衡，使核内体漂浮在表面并滑回细胞内。

通过比较15个阿尔茨海默症患者和12个正常人的大脑数据，研究人员发现，含有阿尔茨海默症基因变异的小鼠细胞比没有基因变异的细胞具有更多的酸性核内体。

研究人员还发现一种叫做LRP1的蛋白质，它在星形胶质细胞外提取淀粉样蛋白，并将其输送到核内体，在实验室培养的小鼠星形胶质细胞中，有一半是由一种叫做APOE4的人类基因变异而成的，通常与阿尔茨海默症有关。

为了寻找恢复NHE6功能的方法，研究人员酵母研究的数据库中，发现HDAC抑制剂能增加酵母中NHE6基因的表达。这种基因在不同物种中非常相似，包括苍蝇、老鼠和人类。

HDAC抑制剂是美国FDA批准用于治疗血癌的药物，但并不用于阿尔茨海默症。用APOE4基因变异的小鼠星形胶质细胞培养液中测试了九种HDAC抑制剂。结果显示，广谱HDAC抑制剂将NHE6表达增加到与没有阿尔茨海默症基因变异小鼠的星形胶质细胞相关的水平。HDAC抑制剂纠正了内体中的pH值失衡，并将LRP1恢复到星形胶质细胞表面，从而有效地清除了淀粉样蛋白。

研究暗示了组蛋白脱乙酰酶在疾病中的关键作用，下一步的研究，可进一步探讨组蛋白脱乙酰酶，是否对阿尔茨海默症患者的星形胶质细胞有类似的效果，并且揭示进一步的分子机制。