邹文安
景杰生物/报道
乙酰化是一种常见的蛋白质翻译后修饰，一般情况下,组蛋白的乙酰化有利于DNA与组蛋白八聚体的解离，核小体结构松弛，从而使各种转录因子和协同转录因子能与DNA结合位点特异性结合，激活基因的转录。
细胞核中，组蛋白去乙酰化酶HDAC1与组蛋白乙酰化转移酶HAT共同调控组蛋白乙酰化的动态平衡,对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥着重要的作用。
近日，国际专业学术杂志Developmental Cell与PNAS上连续两篇研究成果，分别报道了组蛋白去乙酰化酶1（HDAC1）在阿尔兹海默病等神经变性疾病靶向治疗的潜在价值，提示乙酰化等酰化修饰在神经相关疾病中应用的研究价值。
1Devel Cell：HDAC1或能驱动大脑神经元细胞死亡
近日（8月6日），发表在国际杂志Developmental Cell上的研究论文中，来自范德堡大学的科学家们在多发性硬化症患者机体损伤的神经元中发现了一种特殊的酶类，可能成为治疗多种神经变性疾病的新型靶点。
这种特殊的酶名为组蛋白去乙酰化酶1（HDAC1）。
研究者发现，HDAC1同样也存在某些神经元的轴突中。当变性信号被激活时，HDAC1通过修饰一种名为“分子马达”（Molecular Motor）的组分，随后通过轴突将信号传导物质传导到神经元的细胞体，并杀灭它。
本文研究中研究人员阐明了这种分子马达被组装的方式，以及其是如何被运输到细胞体的，鉴别出了关键组分以及控制其运输的机制。
Fig.1 HDAC1与分子马达的分子机制
最后，研究者将继续研究，类似的细胞过程是否也会在肌萎缩侧索硬化症患者大脑的运动神经元中发生。如果能够有效阻断该过程的话，研究人员或许就能成功阻断神经元细胞死亡。
2PNAS:HDAC抑制剂可治疗阿尔茨海默症
6月26日的PNAS报道了约翰霍普金斯大学的医学科学家在阿尔茨海默症研究中的最新突破。
研究者发现在星形胶质细胞核内体的pH失衡可能是阿尔茨海默症的根源，使用组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂的药物治疗阿尔茨海默症基因变体的pH-失衡小鼠细胞，能够成功逆转pH值问题，提高了清除淀粉样蛋白的能力。
通过比较15个阿尔茨海默症患者和12个正常人的大脑数据，研究人员发现，含有阿尔茨海默症基因变异的小鼠细胞比没有基因变异的细胞具有更多的酸性核内体。
细胞内的核内体利用伴生蛋白质与特定的物质结合，将它们从细胞的表面带回来。这种结合是否发生以及如何发生，取决于核内体内适当的pH值，即酸度和碱度的微妙平衡，使核内体漂浮在表面并滑回细胞内。
Fig.2 pH失衡影响淀粉样蛋白的清除
研究人员还发现一种叫做LRP1的蛋白质，它在星形胶质细胞外提取淀粉样蛋白，并将其输送到核内体，在实验室培养的小鼠星形胶质细胞中，有一半是由一种叫做APOE4的人类基因变异而成的，通常与阿尔茨海默症有关。
为了寻找恢复NHE6功能的方法，研究人员酵母研究的数据库中，发现HDAC抑制剂能增加酵母中NHE6基因的表达。这种基因在不同物种中非常相似，包括苍蝇、老鼠和人类。
HDAC抑制剂是美国FDA批准用于治疗血癌的药物，但并不用于阿尔茨海默症。用APOE4基因变异的小鼠星形胶质细胞培养液中测试了九种HDAC抑制剂。结果显示，广谱HDAC抑制剂将NHE6表达增加到与没有阿尔茨海默症基因变异小鼠的星形胶质细胞相关的水平。HDAC抑制剂纠正了内体中的pH值失衡，并将LRP1恢复到星形胶质细胞表面，从而有效地清除了淀粉样蛋白。
研究暗示了组蛋白脱乙酰酶在疾病中的关键作用，下一步的研究，可进一步探讨组蛋白脱乙酰酶，是否对阿尔茨海默症患者的星形胶质细胞有类似的效果，并且揭示进一步的分子机制。
参考文献
【1】Amrita Pathak, et al., 2018, Retrograde Degenerative Signaling Mediated by the p75 Neurotrophin Receptor Requires p150Glued Deacetylation by Axonal HDAC1. Developmental Cell.
【2】H Prasad, et al. (2018), Amyloid clearance defect in ApoE4 astrocytes is reversed by epigenetic correction of endosomal pH, PNAS.
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