BRAIN: 蛋白HSPA2是晚发型阿尔兹海默症的关键调控因子

景杰生物/报道

编者按：蛋白质是人类表型的主要效应物，因此在基因变异和转录表达的基础上，进一步解析蛋白质的表达是至关重要的。到目前为止，已经在人类、酵母菌和啮齿动物中成功完成了将蛋白质组数据整合到生物网络分析中的工作。大多数人类数据源于淋巴母细胞（lymphoblasts），其中发现的许多靶标不能在脑组织中进行复现。

8月20日，来自美国西奈山伊坎医学院等十多家研究单位合作在国际专业学术杂志Brain上发表突破性研究成果。研究表明：蛋白表达的改变对于研究晚发型阿尔兹海默症（AD）是至关重要的，热休克蛋白家族成员2（HSPA2）被证实为晚发型AD过程中的一个特异性关键调控因子。

技术路线

前期研究中，研究者们通过基因组学的研究，阐明了DNA等位基因如何调控RNA转录的下游表达，以及这些关联性在晚发性AD中是如何发生变化的。

因而，在本研究中，研究者们进一步阐明在不同的两个体系中，蛋白质是如何被整合到网络中的，同时，将在不同的两种细胞系中对结果做进一步的评估。

研究技术路线

研究技术路线包括：（i）数量性状基因座的表达预测；（ii）差异性表达的确定；（iii）转录和肽关系的网络分析；（iv）在两种不同细胞系中的效应评估。

研究结果

通过无假设的研究方法（hypothesis-free approach），研究者们绘制蛋白基因组学遗传图谱，并验证了6种新的靶标，以揭示在晚发型AD患者中DNA、RNA和蛋白质关系中的错误调控(Fig.1)。

Fig.1 6种蛋白新靶标

这6种新靶标分别是：

HSPA2：热休克蛋白家族成员2；

RGS4：G-蛋白信号转导调节子4；

CCT5：为近些年新发现的分子伴侣家族：T-复合物多肽1（T-complex polypeptide 1，TCP1）成员；

GNA12：属于G蛋白偶联受体GPCR体系；

PDHB：属于丙酮酸脱氢酶（Pyruvate dehydrogenase，PDH），PDH是一种核编码的线粒体多酶复合物，它催化丙酮酸转化为乙酰辅酶和二氧化碳，并提供糖酵解和三羧酸循环之间的主要连接；

COMT：属于主要的儿茶醇胺降解酶，突触间隙吸收后在神经元和微神经胶质细胞中发挥作用。

进一步的研究发现，在这6种靶标中有多个靶标能够在两个不同的神经病理学数据集之间进行复制。在两种不同细胞系独立实验和靶标个体转导独立实验中，特定靶标对β40-淀粉样蛋白、β42-淀粉样蛋白、tau蛋白或p-tau蛋白（磷酸化微管相关蛋白tau）具有一定的影响。因此揭示了晚发型AD的发病途径及因果关系(Fig. 2)。

Fig.2 晚发型AD的发病途径及因果关系(A:转录组；B:蛋白）

在6种潜在的蛋白靶标中，HSPA2显示出最匹配的结果，且对晚发型AD的影响最为显著：即对β-淀粉样蛋白和tau蛋白的表达水平的影响最为显著。结果说明：HSPA2为晚发型AD的一种关键驱动因子(Fig.3-4)。

小结

蛋白质是人类表型的主要效应物，蛋白组学遗传图谱的绘制，对于揭示遗传因素与生命机理、疾病病理具有重大的潜在意义与价值。

如2018年6月7日，发表于Nature杂志的英国剑桥大学科学家的研究成果，通过量化 3301 名健康个体血浆中的 3622 种蛋白质信息，研究者成功绘制出人类血浆蛋白质组遗传图谱。通过特定蛋白质将遗传因素与疾病联系起来，意味着潜在的治疗靶点，也可指导现有药物用于治疗新的疾病，或预测正开发药物的潜在安全性问题。

2018年4月，发表于Nature Neuroscience的研究结果中，科学家运用高通量蛋白质组学技术，对人类新皮层12个BAｓ中的突触后蛋白质组组成与丰度进行分析，发现每个区都具有构成差异的特征。突触蛋白质组构建的新型大脑图谱可以协助我们理解人们特性的行为习惯与大脑中特定的区域具有关联性。

此外，值得一提的是，本文研究中发现的这6种靶标与晚发型AD有着密切关联，包括伴侣蛋白复合物、线粒体改变、或GPCR信号通路的晚发型AD的影响，但是许多靶标在晚发型AD的研究中罕有报道。包括HSPA2在内的这些蛋白的靶标是如何发挥作用的呢？对于这一问题的解答需要深入研究。

参考文献

Vladislav A Petyuk, et al., 2018, The human brainome: network analysis identifies HSPA2 as a novel Alzheimer’s disease target, Brain.