邹文安
景杰生物/解读
肺癌是一种适宜通过筛查而被早期发现，诊断和治疗的疾病。在肺癌的诸多检测手段中，低剂量螺旋CT检测（LDCT）的辐射剂量较低(较常规CT剂量降低75%-90%)却不影响肺部成像，同样具有CT所具有的敏感性,成为肺癌检测的新贵。
美国国家肺癌筛查试验（NLST）机构研究数据表明，LDCT可以提高早期肺癌的诊断率，有效降低肺癌死亡率。然而在实际肺癌筛查中，LDCT筛选结果显示许多不确定结节，存在着约50%的肺癌假阳性结果。同时也存在着过量射线会增加患癌风险。
近日，专业医学期刊JAMA oncology上发表肺癌筛查实验的重要研究结果，研究人员对108位在最近一年来被诊断患有肺癌的患者的血液样本以及对照组216名吸烟的健康人群的血液样本进行了比较分析，并且建立了风险预测的模型。结果表明基于生物标志物能够提高肺癌的风险诊断准确率。
样本收集：研究人员采集108位在最近一年来被诊断患有肺癌的患者的血液样本以及对照组216名吸烟的健康人群的血液样本，以进行蛋白标记物的分析。
蛋白标记物逻辑分析：Pro-SFTPB（precursor form of surfactant protein B），CA125（cancer antigen 125），CYFRA21-1（cytokeratin-19），CEA(carcinoembryonic antigen)，和HE4（human epididymis protein）为肺癌常见的蛋白标志物（2）。研究人员使用这四个蛋白标记物对血液样本进行逻辑回归分析。
生物标志物得分验证：随后在来自欧洲癌症与营养前瞻性调查（EPIC）和瑞典北部健康与疾病研究（NSHDS）63位有吸烟史，一年內确诊肺癌的患者血液样本和90位对应的对照组中进行证实。
肺癌风险评估：通过灵活参数生存模型，对参与调研的人员进行绝对1年的肺癌风险评估。采用传统吸烟史风险模型和综合风险模型（结合吸烟史模型和生物标志物得分）使用ROC分析，对一年肺癌发生风险评估。分析内容包括ROC曲线（AUC），敏感性，特异性，加权等。
其中敏感性提供了潜在肺癌发生病例的评估，将有资格筛选在一定的绝对风险阀值。敏感性为1.00（或100%）表明为肺癌案例，符合检测条件；
特异性提供对保持健康，不能检测出的背景群体进行评估。特异性值为1.00（或100%）表明个体为健康，且不符合检测条件。
在63例有吸烟史的肺癌患者和90例对照组验证研究中，研究人员发现采用吸烟史模型进行评估，其肺癌风险为0.37%。同样的群体使用综合风险预测模型，其1年内患肺癌风险分别为0.07%（Q1）和1.56%（Q4）。根据吸烟史和整合风险两种预测模型，每个研究参与者的1年肺癌风险评估如图1所示。
图1吸烟史和综合风险模型预测吸烟患肺癌风险
与吸烟模型相比，综合风险预测模型的1年风险中值从0.27％增加到0.45%,而对照从0.12% 下降到0.04%。通过结合吸烟情况以及生物标志物的存在情况建立的整合性预估模型的准确率能够达到83%，而相比之下仅仅通过吸烟指数进行估计的准确率则只有73%。
图2 ROC曲线分析
同时研究者从特异性与敏感性两个角度对两种模型进行比较。结果发现根据USPSTF筛查标准的整体特异性为0.83样本中，综合风险预测模型敏感性为0.63，吸烟史模型敏感性为0.43。同样，USPSTF筛查标准的总体敏感性为0.42样本中，综合风险预测模型产生的特异性为0.95，吸烟史模型特异性为0.86。总之，通过其他方面的比较，作者验证了上述整合性的模型要比传统的吸烟指数模型更为准确。
最后，在62例确诊肺癌病人中，研究者通过USPSTF标准的LDCT检测获得26例确诊，敏感性达到42%；使用生物标志物得分的综合检测方式获得40例确诊，敏感性达到63%。数据表明使用生物标志物的综合检测方式能使肺癌假阳性率从17%（15/90对照）降低到5%，而且对阳性检测没有影响。这些在敏感性和特异性的改善在每个危险分层样本中都能得到很好体现。
本文研究者采集血液，建立基于蛋白生物标志物的综合评估模型，证明采用血液进行生物标志物综合评估能够提高肺癌的风险诊断准确率。本文的逻辑清晰，方法对于类似领域的研究有较好的参考价值。后续的研究也许能够从以下两个角度开展：
1.本文的分析模型选择了已知的4种循环蛋白作为生物标志物，如果能选择其他类型的生物标志物也许模型表现会更有效。随着基于高分辨率质谱技术的高通量蛋白质组学发展，在肿瘤，神经，遗传性等疾病中新的生物标志物如雨后春笋。这些新发现的及尚待发现的生物标志物如能结合到肿瘤风险评估中去，也许将为研究带来新的启发。
2.越来越多的研究表明，肿瘤等疾病在不同人种中表现特异性。因此我们如果能够基于国人的遗传特性，寻找更适合国人的癌症筛选技术。如复旦大学中山医院洪群英教授7月份在Cancer发表建立的模型，以纳入包括危险因素（年龄、性别、吸烟史），CT影像数据和基于ARCHITECT检测平台的4项肿瘤标志物（ProGRP，CYFRA21-1，CEA 和SCC）为指标的LCBP模型[3]。收集342例被检出肺结节的受试者资料，163例受试者用于建立肺结节恶性风险预测模型，179例用于对模型检验效能的验证及对比；结果表明该模型AUC为0.915，LCBP 模型对肺结节患者进行危险分层，其敏感性达 94.6%，特异性可达 94.2%，同时通过对比发现，LCBP 模型较美国的 ACCP 模型更适合国内肺癌高危人群进行肺结节的风险评估。
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参考文献：
1. INTEGRAL. 2018. Assessment of Lung cancer risk on the basis of a biomarker panel of circulating proteins. JAMA Oncol.
2. Taguchi A, et al.2011. Lung cancer signatures in plasma based on proteome profiling of mouse tumor models. Cancer Cell.
3. Yang D, et al. 2018. Probability of cancer in high-risk patients predicted by the protein-based lung cancer biomarker panel in China: LCBP study. Cancer.
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