邹文安
景杰生物|报道
编者按：sEVs是从各种细胞类型分泌的纳米级囊泡sEV（包括外泌体），在细胞之间递送蛋白质，与肿瘤进展和神经退行性疾病有关。相关研究证明：神经退行性疾病相关蛋白如β淀粉样蛋白、tau、α-synuclein和朊病毒，也可包装在sEVs内，并在脑中传播。然而，蛋白质分选进sEVs的分子机制尚不完全清楚。
蛋白质在被合成后，经历各种翻译后修饰（PTMs），这些修饰影响多种细胞过程。泛素化修饰介导细胞内的蛋白质降解，参与多种细胞过程。一些蛋白质具有泛素蛋白样序列，称为“UBL结构域”，可参与翻译后修饰。作为保守的UBL之一，UBL3/MUB蛋白已在拟南芥中鉴定，并且是通过异戊烯化定位的膜蛋白。然而，UBL3/MUB作为PTM因子的作用仍然知之甚少。
9月26日，国际专业学术杂志Nature Communications报道了来自日本的研究人员的最新研究成果。研究发现UBL3修饰对于将UBL3分选到MVB和sEVs是必不可少的，UBL3/MUB充当PTM因子，调节蛋白质分选至sEVs。
研究发现，与野生型小鼠相比，从Ub13敲除小鼠中纯化的sEVs中总蛋白水平降低了60％。 通过蛋白质组学分析，发现了1241种与UBL3相互作用蛋白，包括Ras。UBL3直接修饰Ras和致癌RasG12V突变体，并且UBL3表达通过UBL3修饰增强RasG12V分选到sEVs。总的来说，这些结果表明UBL3的PTM影响sEVs的蛋白质分选。
在Ub13敲除小鼠中，血清sEVs中的总蛋白水平降低
UBL3通过其C末端的半胱氨酸残基二硫键修饰靶蛋白；因此，尽管UBL3具有泛素蛋白样结构域，但UBL3修饰与常规泛素和泛素蛋白样修饰完全不同。
根据UBL3Δ1突变体的结果，单独UBL3的膜定位不足以进行UBL3修饰。因此，除了用于UBL3的C末端中膜定位的CAAX基序之外，可能存在C末端区域中UBL3修饰的其它重要氨基酸序列。在以后的UBL3研究中，需要分析识别用于UBL3修饰的C末端序列的分子。
UBL3修饰影响外泌体蛋白的分选
UBL3可能参与超过所有外泌体蛋白一半的分选。UBL3与特定蛋白质的结合可能是瞬时的，从而使得在细胞裂解物的综合蛋白质组学分析中仅鉴定到UBL3修饰的蛋白质的一部分。或者，可能仅有限数目的参与大蛋白质-蛋白质相互作用网络的靶蛋白需要UBL3修饰以靶向外泌体。
UBL3修饰的抑制也可能是sEVs相关疾病的治疗靶点。该结果还表明，通过UBL3标记可将外源蛋白质分选进sEVs。因此，对于任何其他类型的sEVs相关疾病，UBL3可以作为修饰工具产生装载治疗性物质的sEVs。
参考文献：
Ageta, H., et al. (2018). "UBL3 modification influences protein sorting to small extracellular vesicles." Nat Commun.
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