PNAS | 控制自身免疫性疾病的潜在靶点：磷酸酶PP2A

景杰生物/报道

编者按：PP2A，即蛋白磷酸酶2，调节真核细胞中大部分的磷酸化酶，对细胞内的许多通路产生影响。酵母，果蝇和小鼠的动物模型的研究中已经发现PP2A在细胞周期调控，形态以及发育中的作用；同时它又在信号转导的级联反应中与其他磷酸化酶和激酶相互作用，构成调节大分子调控下游信号的转导。

临床分析显示磷酸酶PP2A的表达水平与系统性红斑狼疮病人的疾病严重程度及IL17A的表达呈正相关，提示PP2A可能参与调控Th17分化及相关炎症反应，但相关的机制尚不清楚。

12月28日，国际专业学术期刊PNAS在在线发表了浙江大学医学院免疫学研究所鲁林荣教授课题组与和南京大学模式生物研究所高翔教授课题组等的最新研究成果“Phosphatase PP2A is essential for Th17 differentiation”，研究揭示了磷酸酶PP2A调控Th17细胞分化和相关自身免疫性疾病的新机制。

研究人员构建了在外周成熟T细胞中特异性敲除PP2A的条件性敲除小鼠，发现PP2A敲除小鼠外周T细胞中Th17细胞数量显著减少。在体外分化实验中，PP2A敲除细胞分化成Th17细胞的能力也明显减弱，证明磷酸酶PP2A对Th17分化至关重要。

进一步的机制研究表明，PP2A缺失导致SMAD2 活化（C端磷酸化）减弱和SMAD3 活化（C端磷酸化）增强。R-SMADs的磷酸化改变直接影响了它们与转录因子RORgt的结合，进而影响RORgt对Il17a转录调节的活性。

Figure 1：PP2A promotes Th17 cell differentiation Through differential regulation of SMAD2 and SMAD3 Phosphorylation

在实验性自身免疫性脱髓鞘疾病（EAE）动物模型的研究中还发现，PP2A条件性敲除可降低疾病的临床症状。同时，PP2A抑制剂也能抑制Th17的体外分化，并减轻实验性自身免疫性脊髓炎的症状。

综上所述，本研究不仅揭示了PP2A在调控Th17细胞分化中的重要作用，而且提示了抑制PP2A可能是控制自身免疫性疾病的潜在有效策略之一。

参考文献

Xu, Q., et al., 2018, Phosphatase PP2A is essential for TH17 differentiation. Proceedings of the National Academy of Sciences.

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