SMAD4酪氨酸磷酸化“剥夺”TGF-β的肿瘤抑制功能

景杰生物/报道

编者按：肿瘤的发生往往起源于促进细胞增殖信号过强，而抑制细胞增殖的信号被阻止，从而导致细胞无限制增殖。由于TGF-β（转化生长因子-β）对细胞的生长、分化和免疫功能都有重要的调节作用，被认为是一个重要的肿瘤抑制因子。

尽管TGF-β在肿瘤发生的早期具有重要抑癌作用，但肿瘤细胞自身常会建立起逃逸TGF-β信号的分子机制。例如，介导TGF-β信号的关键蛋白SMAD4在胰腺癌和消化道肿瘤中发生高频率的缺失和突变。然而，在许多其它类型的癌症中却极少出现SMAD4基因的变异，这表明非肠胃道癌症细胞中可能存在其它导致TGF-β信号失活的调控机制。

2019年1月21日，浙江大学冯新华教授课题组从细胞信号转导的精细调控视角提出肿瘤发生的新机制，研究成果以“ALK Phosphorylates SMAD4 on Tyrosine to Disable TGF-β Tumor Suppressor Functions”为题，在线发表于国际著名期刊Nature Cell Biology 。

研究发现，在ALK（间变性淋巴瘤激酶）阳性的肿瘤细胞中，激活型ALK能直接结合SMAD4并对其第95位酪氨酸（Tyr95）进行磷酸化修饰（PY95）。由于Tyr95位点位于SMAD4的DNA结合结构域，该位点的磷酸化修饰导致SMAD4丧失了与DNA结合的能力。

图. ALK阳性肿瘤中SMAD4酪氨酸磷酸化在TGF-β信号转导中的作用示意图

进一步细胞分子生物学分析表明，磷酸化的SMAD4不能正常传递TGF-β信号和调控下游基因的表达，导致TGF-β的肿瘤抑制功能丧失。这是在TGF-β研究领域首次发现SMAD家族蛋白存在酪氨酸位点的磷酸化修饰，鉴于大多数肿瘤细胞具有不同酪氨酸激酶的持续性激活，该研究为TGF-β信号的调控提出了新思路。

该项研究也提示了ALK抑制剂的潜在副作用，为ALK阳性肿瘤的靶向治疗中ALK和TGF-β抑制剂联合用药的可行性提供了理论依据。

参考文献：

Zhang Qianting , et al., 2019, ALK phosphorylates SMAD4 on tyrosine to disable TGF-β tumour suppressor functions. Nature Cell Biology.

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