Cell Res解答组蛋白PTM串扰重要疑问

原文/iNature

编辑/景杰学术

编者按：由翻译后修饰(PTMS)沉积的组蛋白标记经常发生在相互关联的组合模式中，从而对染色质的结构和功能产生复杂而精确的控制。组蛋白PTM串扰的一个重要发现是组蛋白H3赖氨酸79(H3K79)甲基化是通过组蛋白H2B在赖氨酸120(H2BK120)上的单甲基化而实现的。组蛋白H3K79的单甲基化、二甲基化和三甲基化是一个重要的组蛋白标记，参与转录调控和DNA损伤反应。但是对于H3K79甲基标记是如何沉积的，以及相关的PTM串扰是如何在核小体上发生的，并不清楚。

2019年2月15日，上海交通大学医学院第九人民医院上海精密医学研究所Huang Jing团队在Cell Research上发表题为“Structural basis of the crosstalk between histone H2B monoubiquitination and H3 lysine 79 methylation on nucleosome”的文章，为了解DOT1L对核小体H3K79的催化特异性和H2BK120单核苷酸化对DOT1L的活性调节提供了机制上的见解。

该研究介绍了人DOT1L(残基1-416)在ubNCP配合物中催化结构域的冷电子显微镜(cryo-EM)结构，总分辨率为4.1Å。DOT1L-ubNCP的结构表明，DOT1L与核小体上的核心组蛋白有广泛的相互作用。其C端区(残基269~331)在泛素和组蛋白H2A-H2B二聚体之间。研究人员使用一个DOT1L结构(残基1-351)来比较它与NCP和ubNCP组蛋白表面的结合亲和力，该结构缺乏与核小体DNA结合的带正电荷区。结果表明DOT1L1–351仅与泛素化的核小体相互作用，表明H2BK120ub1显著增加了DOT1L与核小体组蛋白表面的弱缔合。与H2BK120ub1核小体结合的亲和力提高了DOT1L的催化效率，并积累了较高水平的H3K79二甲基化和三甲基化。

DOT1L对H2BK120ub1核小体识别的结构表征

先前的研究表明，组蛋白H4尾部的短碱基(残基16-20)与酵母Dot 1相互作用，是核小体组蛋白H3K79甲基化所必需的。DOT1L-ubNCP复合物的冷电镜结构揭示了组蛋白H4尾是如何在结构水平上调控H3K79甲基化的。在该复合物中，H4尾位于组蛋白H3的螺旋α2上，延伸到DOT1L的N端区域和核小体DNA的超螺旋位置2(SHL2)。由于与DOT1L的结合，H4尾巴通过K16残基折叠。H4尾的His18、Arg 19和Val21的残基指向DOT1L的活性位点，并在DOT1L的活性位点与多个残基介导广泛的静电和疏水相互作用，这种相互作用稳定了催化中心L1和L3环的构象。

该研究结果揭示了组蛋白PTM串扰中组蛋白泛素化的作用机制，对理解组蛋白的其他修饰有一定的指导意义。DOT1L与白血病有关，其靶向SAM结合区域的抑制剂已在治疗急性白血病的临床试验中得到应用。DOT1L-核小体的结构阐明为开发新的靶向治疗DOT1L提供了可能的策略。

参考文献：

Yao Tonghui, et al., 2019, Structural basis of the crosstalk between histone H2B monoubiquitination and H3 lysine 79 methylation on nucleosome. Cell Research.

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41422-019-0146-7

本文来自Inature，景杰生物学术团队编辑转载，欢迎转发到朋友圈。如有转载、投稿、等其他合作需求，请添加微信ptm-market咨询。

RECOMMEND

推荐阅读

表观遗传与癌症：NEJM重磅综述：表观遗传学在疾病预防和缓解中的作用

组蛋白新型酰化：全面解析！李海涛组综述组蛋白新型酰化修饰建立与去除的分子机制

组蛋白甲基化：Nature Genetics同期两篇报道，揭示组蛋白甲基化修饰调控植物基因表达新机制

非组蛋白甲基化：MOL CELL：揭开非组蛋白赖氨酸甲基化的神秘面纱

肿瘤与甲基化：Cell：这个经典蛋白的甲基化，促进肿瘤的发生

癌症转移与甲基化：杰青学者Oncotarget最新文章：癌症转移过程中的甲基化修饰

组蛋白乙酰化：表观遗传的宠儿：组蛋白乙酰化的神奇魔力

非组蛋白乙酰化：乙酰化修饰组学揭示致病真菌抑菌新机制