东北大学丁辰团队揭示乙酰化修饰在人类真菌病原体毒力中的关键作用

景杰学术/报道

近日（5月1日），国际专业学术期刊Communications Biology发表了东北大学丁辰教授团队的最新研究成果，研究揭示了乙酰化修饰在人类真菌病原体毒力中的重要作用。作者比较了面包酵母和三种最致命的人类真菌病原体（新形式隐球菌，白色念珠菌和烟曲霉）的乙酰化修饰蛋白组学。利用富含乙酰化肽段的质谱分析和酿酒酵母的公开数据，发现真菌乙酰化酶体具有显著的进化动力学特征。

研究发现致病真菌的蛋白乙酰化水平与其致病性有关。文章利用基因敲除和小鼠致病性试验，确定去乙酰酶在毒力和蛋白质翻译延长方面具有关键作用。最后，通过对去乙酰化基序的突变分析，揭示真菌病原体中特定乙酰化基序阳性选择的证据。这些结果为真菌乙酰化组学进化的致病性调控机制提供了新的线索。景杰生物为该研究的修饰组学定量分析提供了技术支持。

真菌是理解进化及其在调节细胞适应不同环境中作用的重要模型。在真菌界，酿酒酵母、新型隐球菌、烟曲霉和白色念珠菌是主要的模式种。值得注意的是，隐球菌、曲霉和念珠菌是人类最致命的感染性真菌病原体，为研究真菌发病机制提供了重要的临床研究模型。真菌种类的进化范围广，表现出明显的表型差异，如细胞形态学变化、致病性、细胞生物学等，为分析乙酰修饰组学的进化机制提供重要的参考。

为了系统地了解真菌乙酰化修饰组学及其进化关系，研究人员利用四种主要的真菌模型生物对乙酰化修饰组学进行了种间比较。数据表明真菌乙酰化修饰呈现动态进化现象。虽然Kac修饰涉及包括蛋白翻译、组蛋白修饰、三羧酸(TCA)循环和呼吸等核心生物进程，但Kac位点仅部分保守。病原体特异性Kac基序通过非表观遗传机制参与真菌致病性的调节，是宿主真菌适应性的关键调控因子。

研究精读

1、真菌种间乙酰化组学分析

为了揭示真菌乙酰化修饰的进化，作者使用了C. neoformans, C. albicans, 和A. fumigatus模型生物的蛋白样本（样本策略）做了乙酰化修饰蛋白组学质谱分析，并同已知的酿酒酵母乙酰化组学数据一同做了分析。分析表明，真菌的Kac位点跨越了广泛的进化范围，并显示出真菌之间的巨大差异。GO注释揭示蛋白翻译是富集到的最显著的功能，研究人员随后证实乙酰化修饰调控真菌蛋白翻译延长过程，并且揭示去乙酰酶DAC2 和DAC4是调节真菌蛋白质合成过程的关键调控因子。

 真菌种间乙酰化组学分析

2、Kac是真菌致病性的重要调节因子

随后，研究人员为了从整体上解释Kac与真菌致病性之间的关系，构建了一个真菌致病性-乙酰化组的网络。分析表明，致病性相关同源物主要集中在乙酰化蛋白保守的物种群体以及病原菌共有的致病性蛋白组群中。接着作者分别用去乙酰化酶抑制剂TSA、NAM处理C. neoformans用以揭示Kac调控真菌致病性的分子机制。研究结果表明，Dac2和Dac4是Kac调控中决定真菌适应性的关键因素，通过调控蛋白质合成和直接激活重要毒力因子的表达来实现。

 Kac是真菌致病性的重要调节因子

3、病原特异性Kac基序是宿主真菌适应性的关键调控因子

接下来，为了阐释在进化过程中毒力蛋白的Kac位点是否随机选择、人类真菌病原体在乙酰化位点的选择上是否有共同的策略等问题，研究人员分析了乙酰化赖氨酸残基侧翼的残基分布。研究数据表明，病原体特异性Kac基序通过非表观遗传机制参与真菌致病性的调节，并且在进化过程中，真菌病原体中的Kac基序存在正选择压力。

病原特异性Kac基序是宿主真菌适应性的关键调控因子

综上所述，研究通过种间乙酰化修饰蛋白组学比较分析揭示了真菌内部Kac修饰的差异性和高度动态特征。综合组学分析揭示，去乙酰化酶是毒力表达调控和重要生物学进程中所必需的分子机制。

研究数据阐述了乙酰化修饰的调控机制，有助于了解真菌的致病性及其进化机制。这些结果为真菌乙酰化组学进化的致病性调控机制提供了新的线索，同时也提示了蛋白质修饰组学诸如乙酰化修饰等在生物医学领域的重要意义。

参考文献：

Yanjian Li, et al., 2019, Fungal acetylome comparative analysis identifies an essential role of acetylation in human fungal pathogen virulence. COMMUNICATIONS BIOLOGY .