再下一城！Neuro-Oncology：蛋白质组学揭示脑膜瘤临床差异化的分子分型

景杰学术/解读

脑膜瘤(Meningiomas)是起源于脑膜及脑膜间隙的衍生物，是一种常见的颅内肿瘤。我国脑膜瘤患者众多，发病率占颅内肿瘤的19.2%，居第2位，是最常见的脑肿瘤之一。脑膜瘤具有临床异质性，有时很难用经典的组织病理学特征进行判别。尽管新兴的分子谱分析工作已将特定的基因组驱动因素与独特的临床模式联系在一起，但脑膜瘤的蛋白质组学研究仍未得到充分探索。

近日，来自加拿大玛格丽特公主癌症中心和多伦多大学的研究人员在Neuro-Oncology发表论文，利用基于质谱的蛋白质组学技术，分析了61列福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)的脑膜瘤样本蛋白质组学特征。研究结果表明，不同等级和临床参数的脑膜瘤表现出不同的蛋白质组学特征。这些蛋白质组学变异在帮助更好地预测患者预后以及开发新型治疗靶标方面具有潜在的适用性。

研究背景

1. 无监督聚类分析将肿瘤定位作为驱动蛋白组学模式的关键临床特征

69个队列样本中有61个成功通过了高相关性的质量控制过滤器（1B）,每个样本平均鉴定2079个蛋白质，共鉴定出3042个独特的蛋白质。对细胞成分、生物学过程和分子功能的初步分析表明，这些蛋白跨越不同的细胞间隔(胞外外泌体、细胞质、细胞核、细胞膜、线粒体)和功能(蛋白结合、聚(A) RNA结合、ATP结合、钙粘蛋白结合)。

为了评估这些蛋白模式是否与任何特定的临床注释相关，研究者首先通过非矩阵因子分解方法进行无监督聚类，并寻找与临床数据相关的鲁棒聚类；在所有的聚类等级中，出现了2个主要的簇，且与肿瘤位置密切相关，即凸出性脑膜瘤和颅底脑膜瘤(图1C)。在凸出性脑膜瘤和颅底脑膜瘤之间进行了通路水平GSEA研究，揭示了潜在治疗靶标的不同途径(图1D)。这些通路的蛋白元素也会因肿瘤位置的不同而差异性富集，为进一步了解其潜在的不同发病机制提供了支持。

图1. 蛋白质模式的无监督聚类可区分空间上不同的脑膜瘤

2. 脑膜瘤的WHO分级与不同蛋白质组学模式相关

接下来，通过监督比较，重点研究不同WHO级别脑膜瘤之间蛋白模式的差异。研究人员将世卫组织II级和III级肿瘤分组为单一合并的恶性脑膜瘤组，并将其与世卫组织I级病变进行比较。统计检测得到123个差异丰富蛋白，包括已知的与RNA代谢相关的致癌基因(DHX9, ALKBH5, ATXNL2, PNN)和信号级联(G3BP2, WNK1, PAK2, ILF3)，在高级别肿瘤中被发现富集。与此相反，I级脑膜瘤显示参与细胞外基质形成和线粒体代谢的蛋白富集(图2B)。经GSEA分析，I级脑膜瘤最显著的通路为基质细胞、糖胺聚糖代谢和阿片类信号转导，而II-III级脑膜瘤是富含rRNA程序,染色质重塑和肿瘤坏死因子-α的著名癌症通路(TNF-α)和原癌基因(图2C);

图2.组织病理学良性和非典型/恶性脑膜瘤的蛋白组学差异分析

3. 临床侵袭性与特定蛋白质组学特征和生物学途径相关

虽然成功地解决了组织病理学上定义的等级之间的一些明显的蛋白质组差异，但人们对开发更好地预测临床行为的分子代谢物越来越感兴趣。为了解决这一问题，研究人员将原发性脑膜瘤按照复发时间和临床侵袭性进行分组分析。统计得到101个显著性差异的蛋白，通过GSEA将蛋白质组数据集就这些变化及其相关受影响通路进行了更系统的研究，结果显示了不同WHO分级的通路之间存在相似性(图3B)。为了说明蛋白质组学分析作为预测复发的有力预测工具的能力，研究人员进一步使用机器学习方法来开发基于蛋白质丰度模式的预后分类器，以预测脑膜瘤复发特征，结果显示Kaplan-Meier复发曲线也支持蛋白模式可以区分不同临床行为的脑膜瘤（图3D）。

图3. 蛋白组学明确相关的生物学通路，预测脑膜瘤的复发模式

4. GSEA分析显示与其他相关的临床脑膜瘤参数相关

最后，研究者分析了可能与特定蛋白模式相关的其他临床特征。分析结果表明，差异蛋白的层次聚类只与肿瘤大小相关。肿瘤越大，组织蛋白酶G、糖蛋白OGN、APOH、HRG等蛋白含量越高。GSEA还揭示了肿瘤大小的新过程，在较大肿瘤中表皮生长因子受体信号的和凋亡的显著富集。相反地，较小肿瘤中K-ras和蛋白酶体通路以及以前发现的通路(IGF信号转导，matrisome等)显著富集(图4B)。Wnt通路在没有放疗史的脑膜瘤中富集，而接受过放疗的肿瘤与干扰素-α反应、整合素和E-cadherin信号的富集有关(图4C)。

值得注意的是，放疗史也与一些线粒体蛋白的高丰度水平相关，如SLIRP、AK4、COXCB1、PKM和NDUFS4(图4D)。综上所述，这些发现突出了在临床常见亚群中过度表达的蛋白和通路，并可与其他临床和基因组研究结果相结合，改善脑膜瘤的个体化治疗。

图4.临床主要脑膜瘤参数的通路水平差异分析

本研究提供了迄今为止最大的脑膜瘤亚型蛋白质组学概况，并强调了临床组间的蛋白质组学异质性，包括WHO分级、位置、复发时间、大小和放疗史。重要的是，这项工作为开发新的分子靶点奠定了基础，从而使脑膜瘤的治疗更加集中、无毒、有效。聚集更大的、临床注释良好的群体，并结合先进的蛋白质组学方法，如深层和磷酸蛋白质组学，可以进一步增强我们对脑膜瘤生物学的理解和预测能力。

参考文献

Papaioannou M D., et al., 2019, Proteomic analysis of meningiomas reveals clinically-distinct molecular patterns. Neuro-oncology.

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