Adv Sci | 南京医科大学第一附属医院揭示FBN1琥珀酰化修饰促进胃癌发生机制

景杰生物 | 报道

胃癌 (GC) 在世界范围内具有极高的发病率和死亡率，细胞外基质 (ECM) 重塑在调节胃癌进展中至关重要。ECM蛋白通过与肿瘤中的各种活性蛋白、细胞因子和细胞外受体结合产生不利的生物学效应，此外，异常的基质细胞蛋白表达和修饰对于疾病诊断具有足够的特异性和敏感性。因此，了解 ECM 蛋白与肿瘤进展之间的关系可能会改善临床肿瘤诊断和干预措施。

琥珀酰化修饰 (Ksu) 是一类重要的蛋白质翻译后修饰，由芝加哥大学赵英明教授团队在2010年首次在Nature Chemical Biology中报道[1]，目前已经发现许多生物学过程包括癌症的发生发展都与琥珀酰化修饰有关。最近的研究表明，原纤维蛋白1 (FBN1) 在肿瘤组织中显示出高表达及高琥珀酰化修饰水平[2]。因此，探讨FBN1及其亚结构在癌症发生发展中的作用具有重要意义。

2022年7月28日，南京医科大学第一附属医院的研究团队在国际权威期刊Advanced Science (IF=17.521) 上发表了题为“Succinylation Inhibits the Enzymatic Hydrolysis of the Extracellular Matrix Protein Fibrillin 1 and Promotes Gastric Cancer Progression” 的最新研究成果。研究发现FBN1在胃癌组织中的表达水平明显高于正常组织，GC中FBN1上的k672位点发生琥珀酰化修饰促进了癌症的发展。干预FBN1的琥珀酰化修饰作用可明显抑制癌症进展，这为靶向ECM并干扰肿瘤相关蛋白的翻译后修饰进行抗肿瘤治疗提供了新的理论基础。景杰生物为该研究提供了琥珀酰化修饰组学定量技术支持。

1. GC中FBN1 的琥珀酰化修饰检测‍

研究者首先对7例胃癌患者组织进行了基于质谱的琥珀酰化修饰组学分析，结果发现FBN1中两个赖氨酸-琥珀酰化修饰位点K672和K799分别上调了1.94倍和1.75倍 (图1A)。结合免疫组化分析结果显示GC中FBN1上的琥珀酰化修饰水平高于正常组织 (图1C)。

图1 GC中FBN1 K672和K799位点发生琥珀酰化修饰

2. 琥珀酰化抑制FBN1在肿瘤微环境中与MMP2的结合

研究发现FBN1和MMP2表达之间存在很强的相关性 (图2A)。蛋白质琥珀酰化与蛋白质降解密切相关，而FBN1的降解与MMP家族有关。因此，MMP2在GC的发展中非常重要。MMP2基因表达的qPCR分析表明低氧诱导因子 (HIF-1α) 促进了MMP2转录。通过使用野生型 (WT) 和突变的K672和K799，ELISA评估它们与MMP2的结合能力 (图2B,C)。结果发现，FBN1与MMP2蛋白的结合在发生琥珀酰化后显著降低，表明琥珀酰化可以阻断MMP2与FBN1的结合。

图2 琥珀酰化影响FBN1在肿瘤微环境中与MMP2的结合

3. 琥珀酰化促进基质降解、肿瘤迁移和肿瘤增殖

研究表明肿瘤细胞与肿瘤相关成纤维细胞 (CAFs) 之间的cross-talk增加了琥珀酰化FBN1和MMP2的表达，促进了肿瘤细胞向基质的侵袭。生物信息学分析发现了FBN1与肿瘤增殖以及磷脂肌醇3-激酶 (PI3K) /蛋白激酶B (Akt) 信号通路之间的关系(图3A)。通过共培养实验，研究者直接证实了FBN1促进肿瘤细胞增殖。MKN45-CAF共培养的细胞增殖明显大于其他培养的细胞，抗FBN1-K672suc单克隆抗体处理组的肿瘤细胞增殖明显下降 (图3B)。

图3 FBN1相关信号通路KEGG富集分析及MKN45细胞的增殖情况

综上所述，该研究揭示了一种细胞外基质重塑调节胃癌进展的新机制：FBN1在GC中以K672琥珀酰化修饰的形式广泛存在，导致MMP2等细胞外因素上调，促进肿瘤细胞内增殖信号等多种反应，这些增加了癌症患者预后不良的风险。靶向抑制FBN1特异性琥珀酰化修饰可能成为一种新的抗GC临床策略，有望成为未来抗肿瘤治疗发展的一个重要方向。

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参考文献

1. Zhang Z, et al. 2011. Identification of lysine succinylation as a new post-translational modification. Nat Chem Biol.

2. Qin ZY, et al. 2019. Promotes Gastric Cancer Progression and Metastasis through Acetylation-Dependent Stabilization of Snail. Cancer Res.

3. Xingyun Wang, et al. Succinylation Inhibits the Enzymatic Hydrolysis of the Extracellular Matrix Protein Fibrillin 1 and Promotes Gastric Cancer Progression. Advanced Science.

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