1 月内连登 4 顶刊，蛋白质组学揭示明星分子GDF15在糖尿病中的关键作用

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1 月 9 号，国际专业学术期刊 Cell Metabolism(IF =22.415 )发表了题为Comprehensive Proteomics Analysis of Stressed Human Islets Identifies GDF15 as a Target for Type 1 Diabetes Intervention研究论文[1]，西北太平洋国家实验室的 Thomas O. Metz 课题组运用蛋白质组学分析从人类胰岛中发现了 GDF15 对一型糖尿病的影响，GDF15为1型糖尿病干预的靶标。

生长分化因子-15（Growth/differentiation factor 15，GDF15）是转化生长因子-β 超家族（TGFβ super family）的一员。此前 GDF15 被发现在创伤过后的多种器官出现明显的上调，被认为是不少疾病的标记物。2017 年前后，医学界进一步发现了它在肥胖治疗的潜力，获得了科学家的广泛关注[2]。

一型糖尿病（T1D）是由β细胞加工性丧失引起的，该过程是由促炎性细胞因子信号传导传播的，破坏了促凋亡和抗凋亡蛋白之间的平衡。为了鉴定参与该过程的蛋白质，研究人员运用TMT蛋白质组定量技术（质谱策略），对用白介素-1β和干扰素-γ处理的人胰岛（样品策略）进行了全面的蛋白质组学研究，从中鉴定出11,324种蛋白质，经过处理之后其中387种蛋白受到显著调节。

蛋白质组学分析技术路线

GDF15在处理后被显著抑制，研究人员随后针对GDF15功能展开研究，并进一步用动物实验证明了 GDF15 对一型糖尿病的治疗作用。研究发现GDF15的翻译在炎症过程中受阻，并且在T1D患者的胰岛中发生缺失。外源添加GDF15，抑制胰岛β细胞中细胞凋亡因子 IL- 1β表达，从而抑制白细胞介素-1β+干扰素-γ诱导的人胰岛细胞凋亡。在非肥胖型糖尿病（NOD）小鼠中，给予GDF15可使糖尿病的发病率降低53%。

GDF15为1型糖尿病干预的靶标

值得一提的是，Cell Metabolism 同期，还以背靠背形式发表了题为：GDF15 Induces Anorexia through Nausea and Emesis的研究论文[3]，报道了GDF15 可以诱发恶心与呕吐导致的厌食症来降低体重。研究者发现，化疗药物顺铂可以提高肝源 GDF15 的表达， GDF15 作用在表达其受体 GFRAL 神经元，并诱发厌食症。

GDF15 可以诱发恶心与呕吐导致的厌食症来降低体重

而在此之前，2019 年 12 月 9 号，加拿大麦克马斯特大学 Gregory R. Steinberg 课题组在Nature Metabolism发文，研究证明了 GDF15 在二甲双胍对二型糖尿病的治疗作用起关键作用，二甲双胍可以通过激活转录因子 ATF4 和 DDIT3 来调节 GDF15 的表达，敲除 GDF15 后二甲双胍的治疗功能丧失[4]。

GDF15 在“神药”二甲双胍对二型糖尿病的治疗作用中的关键作用

12 月 25 号，剑桥大学 Stephen O'Rahilly 团队在 Nature发文，研究证实了 GDF15 在二甲双胍的减肥作用中的关键作用，还首次确认了它主要影响肠道末端的上皮细胞和肾脏表皮细胞[5]。

二甲双胍导致 GDF15 在肠道和肾脏中的上调

这是“明星蛋白”GDF15 分别于 2019 年 12 月9日，与12月25日，先后登上 Nature Metabolism 和 Nature 之后，相关研究成果一个月内，四次出现在顶级学术期刊。一系列研究发现 GDF15可治疗肥胖，和糖尿病关系紧密，同时 GDF15受到“神药”二甲双胍调控，很有可能通过多种机制影响人体的代谢。

参考文献

1. Nakayasu ES, et al., 2019, Comprehensive Proteomics Analysis of Stressed Human Islets Identifies GDF15 as a Target for Type 1 Diabetes Intervention. Cell Metabolism.

2. Emmerson PJ, et al., 2017, The metabolic effects of GDF15 are mediated by the orphan receptor GFRAL. Nature medicine.

3. Borner T, et al., 2019, GDF15 Induces Anorexia through Nausea and Emesis. Cell Metabolism.

4. Day EA, et al., 2019, Metformin-induced increases in GDF15 are important for suppressing appetite and promoting weight loss. Nature Metabolism.

5. Coll AP, et al., 2019, GDF15 mediates the effects of metformin on body weight and energy balance. Nature.

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