专访 | 北大王初：用化学手段探索生命的奥秘

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北京大学化学与分子工程学院化学生物系王初研究员

如何发展和应用化学技术探究和解决生物学问题，是化学生物学研究的大方向。围绕这一问题，化学生物学分为很多不同的分支。王初的课题组主要关注如何通过多种跨领域的技术和手段，发现和揭示复杂生命体系中蛋白质的新功能。

王初介绍说，人类基因组计划，将人源蛋白质从原来已知的几百种扩充到庞大的两万种左右，而各种剪接及翻译后修饰使得蛋白质的形式更加复杂多样。这些不同蛋白质的剪接、修饰以及其在生命体中的分布，都对蛋白质的活性和功能具有不同的影响。

蛋白质是生命现象的直接体现者，也是生命功能的主要执行者，因此研究这些新发现的蛋白质的活性与功能，将极大地促进阐明生命在生理或病理条件下的变化机制，并为药物开发及医疗手段研发提供依据。

传统的蛋白组学研究，通过质谱技术分析组织和细胞中蛋白质的组成和含量，即偏重蛋白质本身性质分析。而要研究蛋白质的功能及其变化，则需要引入更多的技术和方法，王初重点介绍了一种名为“基于活性的蛋白质组学分析”的技术(Activity-based Protein Profiling, ABPP)。

他举例说到，生物体中存在很多蛋白酶，它们在体内经历着从最初没有活性到激活再到失去活性的过程，只会在特定的时候发挥作用。“当蛋白酶发挥作用的时候，从分子水平上看，它的活性催化中心一定会暴露出来。这样我们就可以有针对性地设计一种带有靶向反应基团的化学小分子——‘活性分子探针’，可以通过特定的化学反应和与活性中心的氨基酸残基共价连接起来。

活性分子探针的另一端是一个富集标签(例如生物素)，这样活性分子探针就可以在蛋白酶的活性中心暴露出来发挥酶活作用的时候，在它上面添加一个小分子的标记，再通过富集标签将它们从整个复杂全蛋白质组体系中分离富集出来。进而通过生物大分子质谱技术进行鉴定，就可以大幅提升对这些功能蛋白酶鉴定的灵敏度。

通过有针对性的探针设计，我们实现把具有不同类型催化中心的蛋白酶都‘抓’出来，而且这些被探针捕获的蛋白通常都是具有特定活性和功能的。” 王初说到，“我们把这种结合了化学探针标记和生物大分子质谱的功能蛋白质组学研究称为化学蛋白质组学。”

这个方法推而广之，除了识别和发现特定类型的蛋白酶，还可以拓展到蛋白质翻译后修饰以及生物活性的小分子的作用靶标蛋白鉴定等领域。在这些方向，王初的课题组都做了大量的工作。

例如，他们发展了蛋白质醛基化修饰捕捉探针，揭示了该修饰在细胞铁死亡中发挥的作用(J Am Chem Soc 2018. 140 (13), 4712-4720.)；他们鉴定抗炎代谢物衣康酸在蛋白质组内的修饰位点，解析了衣康酸抗炎活性的分子机制(Nature chemical biology 2019. 15 (10), 983-991.)；他们系统分析了内源代谢物胆酸的结合蛋白，为研究胆酸介导的生物学通路提供了丰富的线索(ACS central science 2017. 3 (5), 501-509.)。

“化学蛋白质组学，可以帮助我们在非常复杂的生命体的环境下，把一些低丰度的、但有很重要功能的蛋白特定富集出来，这对于基础生物学研究有很大帮助。”

除了在基础科研领域发挥作用，化学蛋白质组学在生物医药研发、中药现代化研究中也发挥了非常重要的作用。

王初提到，通过化学蛋白质组学的方法，其课题组鉴定了中药黄芩中的活性分子黄芩苷的分子靶标，揭示了该天然产物治疗肥胖、脂肪肝及其相关代谢疾病的分子机制(Proc Natl Acad Sci U S A 2018. 115 (26), E5896-E5905.)。【查看文章解读：Midas Touch--蛋白组学揭示中药黄芩降脂作用的分子机制】

交叉学科，作为连接两个不同领域的桥梁，对于现代科研工作至关重要。随着传统学科研究的不断深入，交叉学科将不同学科的成果跨界连接在一起，为科研创造出源源不断的新的思路和想法。而化学生物学，作为衔接化学和生物医学的新兴交叉学科，日益彰显生机勃勃的活力。

王初提到，他本科在中国科学技术大学学习生物学，在美国华盛顿大学攻读博士期间，师从美国科学院院士David Baker教授做计算机辅助蛋白质结构模拟与设计方面的研究，之后博士后期间又改换研究方向，在美国斯特里普斯研究所跟随美国科学院院士Benjamin Cravatt教授从事化学生物学研究，于2013年底回到北京大学化学学院开展独立研究工作，成为北大化学学院少有的几位非化学出身的课题组长。他在整个“跨界交叉”的科研经历中，接触和学习到了很多不同领域的知识，特别是此前在生物学领域的研究经验，让他更关注一些很重要的生物学问题。

“从化学生物学作为一个整体学科来说，目前国家对于这样的交叉学科的支持也十分明显。”王初表示。例如，2018年自然科学基金委在化学部里面做了一个试点改革，把很多原有的基金申请代码做了调整，将无机、有机、分析、物化、高分子等传统方向重新调整为催化与表界面化学、化学测量学、材料化学与能源化学等科学问题为导向分类。

在这次调整中，化学生物学获得了一个独立的二级学科申请代码，其下又拓展划分了蛋白质化学生物学、核酸化学生物学、金属化学生物学、药物化学生物学等多个分支，充分体现了国家对化学和生物的交叉领域开展研究的强有力支持。

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