蛋白质翻译后修饰(PTM)在细胞进程调控中扮演至关重要的角色，作为一个最近发现的新型翻译后修饰，赖氨酸琥珀酰化修饰吸引了越来越多的关注。琥珀酰化普遍存在于生物中，广泛的参与代谢调节、表观调控、信号传导等众多生物学过程，特别是中心代谢和中间代谢的很多代谢酶都存在琥珀酰化修饰。琥珀酰化修饰水平异常与包括肿瘤、心血管系统疾病、代谢疾病、神经系统疾病、免疫炎症等在内的多种疾病的发生发展密切相关。SIRT5是Sirtuins中的一员， 与家族其他成员不同，它具有极低的去乙酰化酶活性，却可以调控三种新的赖氨酸修饰——琥珀酰化、丙二酰化和戊二酰化，其中以去琥珀酰化最具代表性，也相对有较多的研究。在既往的研究中，研究人员利用质谱技术鉴定了成百上千个SIRT5的潜在底物，揭示了SIRT5可通过琥珀酰化、丙二酰化等调控免疫代谢、心脏代谢、肿瘤代谢中的诸多生物学功能，其生理和病理功能依然有很多未知尚待挖掘。
2020年4月17日，中国科学院水生生物研究所肖武汉研究团队在国际专业学术期刊The EMBO Journal上发表最新研究成果，揭示了SIRT5通过琥珀酰化修饰抑制细胞抗病毒先天免疫反应，并阐明了其分子机制。据悉，水生所副研究员刘兴和博士生朱纯纯为该论文的并列第一作者，肖武汉研究员为通讯作者。
研究人员在筛选鱼类耐低氧与抗病毒先天免疫反应交互作用重要因子的过程中，鉴定到sirt5 是一个可以同时影响鱼类耐低氧性状和抗病毒性状的关键基因。他们研究发现：SIRT5过表达抑制细胞抗病毒先天免疫反应，而SIRT5缺失增强细胞抗病毒先天免疫反应。
进一步分析发现：SIRT5与接头蛋白MAVS紧密结合于线粒体中。通过质谱分析，他们发现：SIRT5能够导致MAVS第7位赖氨酸的去琥珀酰化，从而抑制MAVS的多聚化，因此它无法激活转录因子IRF3，使细胞的抗病毒先天免疫反应受到强烈抑制。他们还通过Sirt5基因敲除的小鼠证明：Sirt5的缺失，增强了宿主抗病毒先天免疫反应；在病毒感染的情况下，与野生型相比，Sirt5缺失宿主的器官损伤大大减少，其成活率显著增加。该研究揭示了SIRT5在抗病毒先天免疫中的功能，并阐明了其分子机制。此外，该研究工作还为培育抗病鱼类新品种提供了候选靶标。
值得一提的是，本文是继复旦大学赵世民团队发现“SIRT5通过对IDH1和SDH的去琥珀酰化，激活它们的活性，挽救了线粒体功能，抑制神经胶质瘤细胞代谢和生长” [2]，复旦大学叶丹教授团队发现“SIRT5通过去琥珀酰化调控IDH2、去戊二酰化调控葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）的活性增强神经细胞的抗氧化能力” [3]，康奈尔大学的林和宁教授报道“ SIRT5通过琥珀酰化修饰调控心脏代谢，而导致肥大型心肌病”[4]；复旦大学生物医学研究院杨芃原、余红秀研究组发现“ SIRT5通过对PKM2去琥珀酰化，调控免疫代谢在炎症中的重要功能” [5]外，发现SIRT5又一重要生物学功能。
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1. Xin Liu, et al., 2020, SIRT5 impairs aggregation and activation of the signaling adaptor MAVS through catalyzing lysine desuccinylation. EMBO reports.2. Li, F., et al., 2015, NADP+-IDH mutations promote hypersuccinylation that impairs mitochondria respiration and induces apoptosis resistance. Molecular Cell.3. Zhou, L., et al., 2016, SIRT5 promotes IDH2 desuccinylation and G6PD deglutarylation to enhance cellular antioxidant defense. EMBO reports.4. Sadhukhan, S., et al, 2016, Metabolomics-assisted proteomics identifies succinylation and SIRT5 as important regulators of cardiac function. Proceedings of the National Academy of Sciences.5. Fang Wang, et al., 2017, SIRT5 desuccinylates and activates pyruvate kinase M2 to block macrophage IL-1β production and to prevent DSS-induced colitis in mice. Cell Reports.
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邹文安