邹文安
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文 | 高友鹤（北京师范大学生命科学学院）
医学一个最关键的问题就是疾病的早期诊断。如果能早期发现疾病，我们就可以更早地开始干预，而如果能在可以逆转的阶段就开始介入，也许很多疾病不至于发展到严重的阶段。也许我们活得更健康，更长久。
全世界的科学家在这个领域上已经努力了很长时间了。但是整体的方向是希望能在血里利用尽可能先进的仪器和方法，找到尽可能小的蛛丝马迹。一两年前Theranos的丑闻刷屏。抛开是与非不谈，从这个“滴血诊断疾病”的骗局中，我们能得到什么有用的信息呢？1、说明疾病诊断是一个非常重要的事情。2、说明至少很多人都认为诊断的市场极大。3、能骗一段时间，说明理论上这个故事不是完全不可能达到的。
其实除了在一个公司的仪器上下注，期望在技术方法上挖掘潜力，我们还应该认真思考，是不是我们找错了地方呢？
在肝纤维化的模型上，每个动物都在造模开始的第一周~第三周发现尿蛋白质组的一致改变，而且这个改变早于各种转氨酶在血中的变化。 在二型糖尿病模型上，尿糖的紊乱要早于血糖的持续升高。 在多发硬化的疾病模型上，尿蛋白的改变早于疾病症状的发生。 在皮下瘤模型上，尿蛋白的改变早于皮下肿瘤可以被触摸到。 脑肿瘤的动物模型上，尿蛋白的改变要早于脑部核磁共振影像的最早期改变。 在博来霉素诱导的肺纤维化模型上，在第七天病理改变还没有发生，但是第六天已经发现尿蛋白质组产生了一致性的变化。下图是在不同时间点的HE染色和Masson染色。如果按照这个时间点进行实验性治疗的话，到28天停止实验从病理切片上观察治疗效果。发现第八天开始激素治疗就可以终止纤维化的进展。而开始治疗的时间越晚，效果就越差。
在阿尔兹海默APP (swe)/PSEN1dE9转基因小鼠模型上发现尿蛋白的改变可以早到第四个月，也就是在淀粉样变还没有出现的时候。在29个早期差异蛋白中13个被报道过和阿尔兹海默症的机理有关，9个蛋白曾经被其他实验室报道为阿尔兹海默的标志物。（J Alzheimers Dis. (2018) 66:613–637. ）
高友鹤 教授
毕业于中国协和医科大学，获医学博士学位；在美国康涅狄格大学学习生物医学专业，获理学博士学位。在美国哈佛医学院做博士后训练，曾任讲师。回国后任中国医学科学院中国协和医科大学特聘教授，基础医学研究生病理生理学系教授。2014年任北京师范大学生命科学学院教授。全国生化分子生物学会蛋白质组学专业委员会常务委员。先后获得全国百篇优秀博士论文指导教师，国家杰出青年基金获得者，国务院学位委员会基础医学组成员，新世纪百千万人才工程国家级人选，《URINE》杂志创始主编。
提出由于尿液不像血液那样受身体稳态效应的控制，能够汇集大量的疾病相关变化，能够更好地反映早期微小的变化，是生物标志物的更好体液来源。并且提出了利用动物模型寻找和疾病相关标志物，然后再在临床样本中验证的尿液标志物研发路线图。提出了领域内被忽视的药物对标志物的影响。在尿液样本的保存方面创新地提出了将尿液中的蛋白、核酸吸附在膜上干燥真空保存的方法。
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