景杰学术 | 报道
自噬是针对炎症和氧化应激的一种细胞保护过程。在血管疾病中，自噬通过调节血管细胞起着关键作用。例如血管平滑肌细胞（VSMC）中，自噬的缺乏引发炎症进而导致动脉粥样硬化。因此通过药理学方法控制自噬是治疗或预防动脉疾病的一种有吸引力的策略。2020年7月14日，河北医科大学教育部神经与血管生物学重点实验室温进坤教授团队在医学领域权威期刊Molecular Therapy-Nucleic Acids（IF=7.032）上发表最新研究成果。研究人员从丹参中筛选并鉴定到一种天然的自噬诱导剂——Sal-miR-58，并运用蛋白质组学和泛素化组学等技术，进一步揭示了其诱导VSMC自噬并减轻炎症的分子机制。秦岩博士是该论文的第一作者，景杰生物为该研究的蛋白组和泛素化修饰组分析提供技术支持。丹参具有心血管保护作用和强大的抗氧化、抗肿瘤作用，然而其衍生的microRNAs（miRNAs）如何诱导跨物种自噬来保护血管平滑肌细胞（VSMC）的机制尚不清楚。研究首先筛选并鉴定了丹参中的Sal-miR-58，证明其是天然的自噬诱导剂。人工合成的Sal-miR-58在体内外可抑制血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）慢性输注诱导的小鼠腹主动脉瘤（AAA）形成，并诱导血管平滑肌细胞自噬，减弱AngⅡ在体内外引起的炎症反应。进一步的机制研究发现，Sal-miR-58通过直接与Krüppel样因子3（KLF3）的3'UTR结合下调KLF3的表达，从而减轻KLF3对E3泛素连接酶NEDD4L的抑制。为了确定NEDD4L调控的底物与Sal-miR-58诱导的自噬是否相关，研究者进一步运用蛋白组学和泛素化修饰组学（质谱策略）对NEDD4L敲低和过表达的VSMC细胞（样本策略）进行分析，研究共鉴定到1,456个蛋白质上的3,391个泛素化位点，其中983个蛋白质的2,689个位点包含定量信息。生信分析结合蛋白质印迹分析表明，VSMC中磷酸果糖激酶（PFKP）发生了泛素介导的降解，Sal-miR-58上调的NEDD4L可通过促进PFKP泛素化下调PFKP的蛋白水平。
NEDD4L与PFKP的相互作用，以及PFKP泛素化该研究首次发现了植物（丹参）来源的Sal-miR-58，可通过KLF3/NEDD4L/PFKP跨物种调节，抑制Akt / mTOR信号并激活VSMC自噬，从而减轻了Ang II引起的血管炎性反应和动脉瘤形成。研究结果为丹参来源的活性成分及功能提供了新的见解，也为心血管疾病防治提供了新策略。
Sal-miR-58诱导VSMC自噬和抗炎的机制模型
通讯作者简介
多年来一直从事心血管分子生物学与中医药作用的分子基础方面的研究，在心血管重塑性疾病的细胞与分子机制和活血化淤防治心血管疾病的作用靶点研究等方面取得一系列成果。 近年在Circ Res、 Cell Res、Hypertension等国际著名学术刊物上发表论文80余篇，主编《生物化学》等学术专著3部。
参考文献
Qin Yan, et al, 2020. Salvia miltiorrhiza-Derived Sal-miR-58 Induces Autophagy and Attenuates Inflammation in Vascular Smooth Muscle Cells. Molecular Therapy - Nucleic Acids. 21C(2020):492-511.
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邹文安