Nature背靠背：首次绘制小鼠全组织衰老细胞图谱，详解器官衰老详细变化

景杰学术| 报道

衰老是全球范围内疾病和死亡的最大原因之一，随着对衰老进程的逐步了解，科学家提出了衰老细胞消融（衰老疗法）、营养感应操作（通过雷帕霉素和二甲双胍治疗）和稀释血浆复壮等多种逆转衰老的策略。分析并辨析衰老背后更加根本的机制，有助于开发更高效的抗衰老策略。

2020年7月15日，国际顶级学术期刊Nature发表题为Ageing hallmarks exhibit organ-specific temporalsignatures的研究论文。来自美国加州斯坦福大学的合作研究团队通过对小鼠的17个器官组织在10个不同时间节点进行RNA测序和血浆蛋白质组分析，建立了小鼠衰老细胞图谱，为衰老过程的研究提供了高时空分辨率的基因表达图谱数据库。

为了揭开整个生物体衰老的动态变化过程，研究人员选择了C57BL/6JN品系的小鼠（雄性，n=4；雌性，n=2）（样本策略），对10个不同时间节点的17个不同器官进行血浆蛋白质组和转录组测序分析（质谱策略）。时间节点覆盖了小鼠的整个生命周期，分别为1、3、6、9、12、15、18、21、24和27个月（相当于人类13、20、30、36、43、50、56、63、69和75岁），17种器官组织分别为：骨骼、大脑、棕色脂肪组织、性腺脂肪组织、心脏、肾脏、四肢肌肉、肝、肺、骨髓、肠系膜脂肪组织、胰、皮肤、小肠，脾脏、皮下脂肪组织和白细胞等。

图1 转录组学、蛋白组学工作流程图

由于针对器官的转录组学分析无法解答基因表达变化是由细胞内在变化还是由细胞组成变化所导致的，因此研究人员进一步对小鼠的整个生命周期内来自20个器官的529823个细胞进行单细胞RNA测序，生成了一个Tabula Muris Senis图谱，同期发表在Nature杂志上【2】。值得一提的是，该研究团队在2018年曾于Nature发文报道了一个针对20个不同小鼠器官的单细胞转录图谱Tabula Muris，是这篇研究报道的Tabula Muris Senis图谱的前身【3】。

图2 小鼠器官的单细胞RNA测序

研究人员基于转录组数据建立了不同器官在整个生命周期中的基因表达轨迹，结果揭示了衰老过程中基因表达的线性和非线性变化，细胞外基质调节、线粒体功能障碍、蛋白稳定丧失、免疫应答等相关的基因存在明显的富集。这些基因集在不同组织中表现出相似的表达，只是在表达的幅度和年龄上有所不同。值得注意的是，免疫细胞的广泛激活在衰老过程中的变化尤其明显，在中年的白色脂肪库中首次检测到。单细胞RNA测序证实了脂肪组织中T细胞和B细胞的积累，包括表达免疫球蛋白J的浆细胞，并且免疫球蛋白J也同时在不同的器官中积累。

图3 不同器官在整个生命周期中的基因表达轨迹分析

以上基于转录组数据的分析揭示了衰老的具体进程，在此之后，研究者又进一步运用血浆蛋白质组学分析，通过将血浆蛋白的年龄轨迹与其相应基因在每个器官中的表达轨迹进行关联，来确定哪个器官导致了血浆蛋白组与衰老相关的变化。分析得到了35种独特的血浆蛋白与器官关联组合，其中25种血浆蛋白与至少一个器官中的基因表达相关，大部分血浆蛋白与细胞外基质相关。分析结果解释了肌肉力量下降、骨形态改变、脂肪减少等与衰老相关的症状，例如，血管细胞粘附分子1（VCAM1）和骨膜蛋白（POSTN）在多个器官中高表达，这两者都与细胞外基质调节和纤维化疾病有关，可能导致了与衰老有关的纤维瘤的发生。未来的研究将进一步确定这些基因表达的变化是否导致了血浆蛋白质组中与年龄相关的功能性差异，或者它们是否介导了免疫细胞粘附和浸润等其他过程。

图4 血浆蛋白组与器官mRNA的相关性研究

综上所述，该研究应用转录组学和血浆蛋白质组学分析，描绘了小鼠衰老过程中高时空分辨率的基因表达图谱，为衰老和诸多疾病的研究提供了重要的基础和数据。衰老动力学特征的研究结果能够为多种衰老干预措施提供指导，加速衰老干预与治疗学的发展，也对昼夜节律紊乱、浆细胞积聚和脂肪减少的深入研究提供了新的思路。

参考文献：

1. Nicholas Schaum, et al. 2020. Ageing hallmarks exhibitorgan-specific temporal signatures. Nature.

2. The Tabula Muris Consortium, 2020. A single-celltranscriptomic atlas characterizes ageing tissues in the mouse. Nature.

3. The Tabula Muris Consortium, 2018. Single-celltranscriptomics of 20 mouse organs creates a Tabula Muris. Nature.

2020年蛋白组CNS：

2020.07：Cell三连发：临床肺癌蛋白质组新突破，华人科学家再攀高峰

01-Cell文章详解：肺腺癌临床蛋白质组的整合性分析

02-不吸烟也易患肺癌？Cell发文：女性长期吸二手烟，患肺腺癌机率更大！

03-Cell亮点：Steven Carr团队报道大规模肺腺癌蛋白基因组学研究

2020.07：Nature | 一键切换“节能”模式，蛋白质组学揭示饥饿状态下细胞的蛋白组重构机制

2020.06：Cell最新播报：新冠病毒侵染的磷酸化蛋白质组全景图

2020.06：Nature重磅：100个物种的蛋白质全景图，高通量蛋白组技术最新力作！