乳腺癌辅助治疗新突破：蛋白组学揭示与乳腺癌复发相关的关键靶点

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景杰学术 | 报道

题目：Proteomic patterns associated with response to breast cancer neoadjuvant treatment（与乳腺癌新辅助治疗反应相关的蛋白质组模式）

发表日期：2020年9月22日

期刊：Molecular Systems Biology

影响因子：8.991

作者及单位：特拉维夫大学赛克勒医学院的Tamar Geiger团队

主要结论：本研究确定了乳腺癌肿瘤新辅助治疗的两种蛋白质模式，且证明线粒体脯氨酸生物合成通路蛋白PYCR1丰度水平与乳腺癌复发相关。

乳腺癌（Breast Cancer）是女性癌症相关死亡的首要原因。虽然早期诊断下的生存率非常高，但大肿瘤和转移性疾病的治疗更具挑战性。治疗决定的依据是乳腺癌亚型以及诊断时的肿瘤阶段。化疗耐药导致的肿瘤复发是晚期乳腺癌的一大临床挑战。因此，临床上主要需要了解最终导致肿瘤复发的潜在耐药机制。此外，针对局部晚期侵袭性肿瘤和难以手术的肿瘤，应当考虑进行新辅助治疗（NAT）。

2020年8月，特拉维夫大学赛克勒医学院的Tamar Geiger团队在Molecular Systems Biology（IF=8.991）上发表了名为“Proteomic patterns associated with response to breast cancer neoadjuvant treatment”的文章。该研究发现了与NAT相关的两种蛋白质组模式，并且发现PYCR1与治疗的耐药性显著相关，强调了PYCR1在抗化疗中的作用。

1. 新辅助治疗反应的蛋白质组学分析

为了识别导致NAT不良反应的蛋白质组，作者从35名对NAT部分反应者的队列中收集了108个福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）的乳腺癌组织样本（样本策略）。作者对每个样本进行了基于LC-MS/MS的蛋白质组学分析（质谱策略），得到了7,600个鉴定蛋白。聚类分析显示对照组和癌症样本之间的样本相关性较小。

图1 NAT蛋白组学分析

2. 模式分析将模式3与恶劣的生存环境联系起来

为了从蛋白质丰度数据中确定耐药机制，作者利用了队列匹配的性质。针对每个患者，作者将蛋白分为正常、治疗前和治疗后肿瘤样本之间的8个蛋白水平变化剖面（例如，模式1包含了与肿瘤相邻正常样本相比，治疗前样本中上调的蛋白和治疗后下调的蛋白）。作者发现，模式3包括在癌症中显著上调的蛋白质，这些蛋白质不受治疗影响，是最主要的模式，有736个蛋白质。模式3蛋白网络的中心性分析突出了前10%最中心蛋白中的几个肿瘤基因，包括AKT、MTOR和STAT1，提示这些蛋白在形成特定的蛋白水平变化模式和治疗耐药性中的作用。

图2 蛋白与患者预后之间联系的模式分析

3. WGCNA识别与新辅助治疗反应相关的蛋白模块

为了进一步研究蛋白质组学数据与临床参数的关联性，作者对最能反映肿瘤反应的治疗后肿瘤样本进行了无监督的加权基因相关网络分析（WGCNA）。分析得出39个模块，其中，19个模块与至少一个临床特征相关。为了评估与肿瘤大小和复发等致瘤表型相关的蛋白，作者观察了与这些临床特征呈正相关的C簇蛋白网络和与肿瘤大小及复发呈负相关的D簇蛋白网络。较小的肿瘤显示氧化磷酸化和三羧酸循环增加，而较大的肿瘤表现出更高水平的增殖标记物。

图3 WGCNA确定了与新辅助治疗反应相关的蛋白模块。

4. PYCR1水平与药物反应和复发有关

通过对所有通路蛋白水平的检测，作者发现肿瘤样本中线粒体脯氨酸生物合成通路蛋白PYCR1、PYCR2和ALDH18A1在治疗前后均高于正常组织。为了验证蛋白组学的结果，作者对队列中的组织样本进行了PYCR1的免疫组化染色。PYCR1蛋白水平在癌症样本治疗前明显高于正常人，尽管治疗后有所降低，但仍明显高于正常人。以上结果证实，PYCR1水平与药物反应和复发有关。