贾第虫（Giardia）是一种重要的寄生性人兽共患原虫。自20 世纪70 年代以来，世界各地贾第虫病的流行甚至爆发流行屡有报道。迄今尚无理想防治贾第虫的办法，究其原因就是对贾第虫的致病机制缺乏详尽的了解，尚未找到药物或疫苗关键靶位。
贾第虫是一个原始的真核生物，也是一种原核生物向真核生物过度的模式生物，进化地位处在原核生物向真核生物过渡的中间环节，具有重要的进化生物学研究价值。一直以来，研究者对葡萄糖是贾第虫唯一能量来源的观点存在很大争议。我们发现，贾第虫能够在无糖培养中正常生长，证明葡萄糖可能不是贾第虫的唯一能量供给来源，贾第虫体内可能存在着能量的转化，但转化机制尚不明确。2020年12月29日，吉林医药学院冯宪敏教授课题组在蛋白质组学领域TOP期刊Molecular & Cellular Proteomics 在线发表了题为”Global lysine acetylation and 2-hydroxyisobutyrylation reveal the metabolism conversion mechanism in Giardia lamblia“的研究成果，首次报道了基于乙酰化和2-羟基异丁酰化修饰组学的贾第虫能量代谢转换调控机制，为进一步研究贾第虫与宿主之间的相互作用奠定了基础。景杰生物为该研究的乙酰化和2-羟基异丁酰化修饰提供技术支持。我们特别邀请到本文的第一作者，吉林医药学院朱文赫副教授，为我们分享该研究的主要内容和科研故事。
蛋白质翻译后修饰（PTM）是对蛋白质结构和功能的精细调节，是细胞生命活动中关键的调控机制。蛋白质翻译后修饰广泛存在于贾第虫体内，通过调控蛋白质的结构和功能影响贾第的增殖和致病力。乙酰化修饰和2-羟基异丁酰化（Khib）是近年来广受关注的翻译后修饰类型，涉及生理和疾病相关的关键细胞过程，如基因转录、DNA损伤修复、细胞分裂、信号转导、蛋白质折叠、自噬和新陈代谢等。为了阐明贾第虫体内的能量转化机制，我们运用蛋白质乙酰化修饰和2-羟基异丁酰化修饰组学技术（质谱策略）开展了深入研究。结果显示，一共在956个蛋白上鉴定到2,999个乙酰化修饰位点；在1,546个蛋白上鉴定到8,877个2-羟基异丁酰化修饰位点。通过对乙酰化和2-羟基异丁酰化修饰组学数据的系统生物信息学分析，包括蛋白修饰位点基序（Motif）分析、修饰蛋白注释、功能分类、功能富集分析，发现蛋白与精氨酸生物合成、糖酵解/糖异生、丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢等可能参与到贾第虫的能量代谢转换过程中。Fig. Site-specific 2-hydroxyisobutyrylation and acetylation on arginine deiminase and carbamate kinase. A. Site-specific modification on arginine deiminase. B. Site-specific modification on carbamate kinase. C. Differential Kac and Khib site on carbamate kinase were exhibition. The red region represents the lysine site where the modification occurred. The Kac site is shown in yellow, and the Khib is show in green, respectively.
该研究通过乙酰化和2-羟基异丁酰化修饰组学数据深入分析了贾第虫能量代谢转换机制，为单细胞寄生生物的宿主适应机制研究提供了有价值的参考，为后续进一步研究贾第虫防治药物及阐明贾第虫与宿主细胞相互作用提供数据。致谢：感谢冯宪敏教授团队的支持，以及朱文赫副教授带来的精彩分享！
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乙酰化修饰（Acetylation）是最常见的酰化修饰类型，参与了所有主要的生物学过程，如基因转录、细胞周期、DNA损伤修复、细胞信号转导等，并且可通过多种机制影响蛋白质功能，涉及癌症、神经性疾病、代谢疾病等多种人类疾病。2-羟基异丁酰化修饰（2-Hydroxyisobutyrylation, khib）是赵英明教授课题组于2014年首次发现的，其成果发表在Nature Chemical Biology 上。这是一种较高丰度的翻译后修饰类型，在原核生物和真核生物中广泛存在。Khib广泛分布于组蛋白上，并对生殖细胞的分化起重要调控作用。此外，Khib与糖代谢、氨基酸合成、糖酵解等生物学过程密切相关，Khib及其调控逐渐成为表观遗传、代谢调控领域的研究热点。Wenhe Zhu, et al. 2020. Global lysine acetylation and 2-hydroxyisobutyrylation reveal the metabolism conversion mechanism in Giardia lamblia. Molecular & Cellular Proteomics.
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邹文安