破纪录！2020年蛋白质组学发表75篇CNS，重要研究成果解读（03-神经科学+衰老）

景杰学术 | 报道

近年来蛋白质组技术应用取得飞速发展，高水平研究成果风起云涌，层出不穷。仅2020年，国际顶级期刊Cell，Nature 累计发表75篇蛋白质组学、及蛋白质修饰组学技术相关研究成果，在生命科学、医学、与农业科学领域接连取得重大突破。

景杰生物学术团队将对这些高水平研究成果进行总结，以飨读者。先前两期，我们分别回顾了肿瘤，及新冠与病毒研究的蛋白质组CNS成果，今天我们将继续领略，2020年度神经科学、衰老研究的精选研究。

2020年度精选

01-肿瘤篇（点击阅读）

02-新冠与病毒篇（点击阅读）

神经科学研究

【1】蛋白质组学揭示果蝇大脑中的神经调控分子

2020年1月16日，来自斯坦福大学的两位华人科学家骆利群教授（美国科学院院士、艺术与科学院院士、HHMI研究员）和Alice Ting教授在Cell 发表题为“Surface Proteomic Profiling in the Fly Brain Uncovers Wiring Regulators”的研究论文。文章报道了一种高时空分辨率的蛋白组学技术，通过基因编码的过氧化氢酶HRP（horseradish peroxidase）直接在完整果蝇大脑内对指定细胞类型的表面蛋白组进行高精度的生物素标记、富集和分析。基于这一方法，作者对幼虫和成年果蝇两个时间点大脑嗅觉系统投射神经元（projection neuron）的表面蛋白组的动态变化进行了定量分析，发现和验证了一系列此前未知的重要调控分子。

【2】PIK3CA变体在神经胶质瘤发生过程中选择性启动脑活动亢进

2020年1月29日，美国贝勒医学院Benjamin Deneen团队在Nature 发表题为“PIK3CA variants selectively initiate brain hyperactivity during gliomagenesis”的论文，揭示了胶质母细胞瘤如何改变神经元微环境。研究人员利用胶质母细胞瘤的小鼠模型，开发了一个高通量的体内筛选平台，发现了PIK3CA的多个驱动变异体。蛋白质组学等研究结果表明，由这些变异体驱动的肿瘤具有不同的分子特性，表现在选择性启动大脑的高兴奋性和突触结构的重塑。此外，glypican（GPC）家族的分泌成员在这些肿瘤中选择性表达，GPC3驱动胶质瘤的形成和高兴奋性。

【3】蛋白质翻译后修饰介导Tau蛋白病变的结构多样性

2020年2月20日，Nature 发表题为“Post translational Modifications Mediate the Structural Diversity of Tauopathy Strains”的研究论文。Tau蛋白病变（tauopahty）是AD的病理marker之一，来自哥伦比亚大学Leonard Petrucelli、Anthony W.P. Fitzpatrick团队使用低温电子显微镜（cryo-EM）结合质谱分析来测定人皮质基底变性（CBD）脑组织中tau蛋白纤维的结构与病理特征，显示其结构被翻译后修饰（PTMs）修饰。研究提出了一个模型，即PTMs与tau蛋白纤维结构直接关联，其中PTMs之间的串扰影响tau蛋白纤维结构，从而导致Tau蛋白病变的结构多样性。

【4】星形胶质细胞控制体内抑制作用的化学遗传学发现

2020年11月11日，美国杜克大学Tetsuya Takano等团队在Nature 发表题为“Chemico-genetic discovery of astrocytic control of inhibition in vivo”的研究论文。支配星形胶质细胞-突触粘附的分子机制以及星形胶质细胞接触如何控制突触的形成和功能在很大程度上是未知的。该研究使用体内化学-遗传学方法，鉴定在体内星形胶质细胞-神经元连接处富集的蛋白质组，其中包括神经元细胞粘附分子（NRCAM）。研究发现NRCAM在皮质星形胶质细胞中表达，定位于突触周围接触，并且需要通过星形胶质细胞的过程来限制神经纤维的浸润。研究结果为星形胶质细胞如何与神经元结合提供了一个蛋白质组学框架，并揭示了星形胶质细胞如何控制GABA能突触的形成和功能。

【5】Tau 蛋白翻译后修饰用于表征阿尔茨海默症异质性及病程阶段

2020年11月13日，哈佛医学院Judith A. Steen团队在Cell 期刊发表题为“Tau PTM Profiles Identify Patient Heterogeneity and Stages of Alzheimer’s Disease”的论文。为了阐明Tau蛋白异构体和翻译后修饰（PTM）在阿尔茨海默症（AD）中的作用，研究人员从49例AD和42例对照受试者的死后人体组织中分离出多个Tau异构体，构建了95个PTM的高分辨率定量蛋白质组学图谱。值得一提的是，尽管Tau-PTM图显示了不同受试者的异质性，但PTM分析显示AD中的高发生率，表明其在疾病中的重要性。

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衰老研究

【1】衰老过程中蛋白质氧化还原调节的定量组织特异性景观

2020年3月5日，Cell 在线发表了美国哈佛医学院Edward T. Chouchani团队题为“A Quantitative Tissue-Specific Landscape of Protein Redox Regulation during Aging”的最新研究成果。在该研究中，研究人员开发了Oximouse，一个全面的小鼠半胱氨酸氧化还原蛋白组学图谱，揭示组织内的半胱氨酸氧化还原网络具有组织选择性。此外，研究人员还全面鉴定了氧化还原修饰的疾病网络，为氧化还原失调和组织衰老之间长期存在的联系建立了系统的分子基础，同样也表明了蛋白质组学，尤其是翻译后修饰在生物医学领域研究中的重要战略意义。（点击阅读）

【2】生理性血脑运输随年龄增长受到损害

2020年7月1日，斯坦福大学Tony Wyss-Coray团队在Nature 发表了题为“Physiological blood–brain transport is impaired with age by a shift in transcytosis”的研究。研究人员标记了数百种构成小鼠血浆蛋白质组的蛋白质，并在全身给药后，研究血脑屏障（BBB）及其生理配体。结果显示，血浆蛋白很容易渗透到健康的脑实质，并通过BBB特异性转录程序维持转运。老年人大脑中血浆蛋白的摄取减少，这是由年龄相关的从配体特异性受体介导的转运转变为非特异性的小窝转运所驱动的。发现揭示了生理性蛋白胞质转运对健康大脑的影响程度，以及随着年龄的增长，广泛的血脑屏障功能障碍的机制和增强药物传递的策略。

【3】首次绘制小鼠全组织衰老细胞图谱，详解器官衰老详细变化

2020年7月15日，Nature 同期发表了题为“Ageing hallmarks exhibit organ-specific temporalsignatures”和“A single-celltranscriptomic atlas characterizes ageing tissues in the mouse”的两篇背靠背文章。为了揭开整个生物体衰老的动态变化过程，来自美国加州斯坦福大学的合作研究团队通过对小鼠的17个器官组织在10个不同时间节点（样本策略）进行RNA测序和血浆蛋白质组分析（质谱策略），建立了小鼠衰老细胞图谱，为衰老过程的研究提供了高时空分辨率的基因表达图谱数据库。衰老动力学特征的研究结果能够为多种衰老干预措施提供指导，加速衰老干预与治疗学的发展，也对昼夜节律紊乱、浆细胞积聚和脂肪减少的深入研究提供了新的思路。（点击阅读）

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