Cell Metab | “节食”促进免疫代谢重组，结核病预防再添“金钟罩”

景杰学术 | 报道

结核病是由结核杆菌（Mycobacterium tuberculosis，MTB）感染引起的慢性传染病。MTB可能侵入人体全身各种器官，但主要侵犯肺部，称为肺结核病。结核病又称为痨病和“白色瘟疫”，是一种古老的传染病，自有人类以来就有结核病。MTB感染每年造成全球近200万人死亡，是公共卫生的主要威胁，特别是在低收入和中等收入国家。以往免疫代谢的研究表明，免疫、营养/代谢和结核病之间存在密切关系。免疫细胞受细胞内和系统代谢的影响，营养状况的变化可以改变效应细胞的功能和感染结果[1]。

2021年1月，来自意大利罗马卫生高级研究所传染病科的研究人员在Cell Metabolism（IF=21.567）上发表了题为“Caloric Restriction Promotes Immunometabolic Reprogramming Leading to Protection from Tuberculosis”的研究论文，利用整合转录组、蛋白组和代谢组的多组学方法揭示了热量限制（CR）可促进免疫代谢重组进而预防结核病以及减少感染后的肺损伤。研究不仅表明CR能作为一种可行的免疫代谢手段来控制MTB感染，同时也为增强对MTB的免疫提供了开创性的思路。

图1 Graphical Abstract

1、预防性和治疗性热量限制对MTB感染的结果都有积极影响

研究人员首先将MTB高度易感的小鼠分为两组（随意进食和CR）进行实验，通过分析发现CR组的肺和脾中的细菌数量明显更少，免疫病理表现也并不显著。这表明CR可以防止肺部MTB感染并减少肺损伤，同时表明CR可以控制感染和细菌负荷。进一步分组喂养实验结果显示，无论是“预防性”还是“治疗性”CR方案都可以调节免疫细胞，从不同程度上阻止MTB感染。

图2 CR可以保护高度易感的小鼠免受MTB感染

2、生化分析

为了分析CR过程中发生的代谢变化如何有助于抑制MTB复制和保护肺部免受损伤，研究人员检测了在生化水平上肺和脾中参与代谢葡萄糖、脂肪酸和营养能量感应的酶的表达。结果发现在MTB感染期间，CR能够将免疫代谢通路转向糖酵解，同时降低mTOR并增强自噬。而mTOR激酶的营养和能量敏感靶点与MTB的致病性和感染直接相关 [2]。

3、代谢组学，脂质组学和转录组学分析

代谢组学和脂质组学分析结果显示，MTB感染期间脾细胞糖酵解重组，同时CR诱导脂质代谢发生改变。此外，MTB感染脾脏的RNA-Seq分析揭示了通过CR可以增强抗MTB转录免疫反应。

图3 CR改变MTB感染小鼠脾转录组，以诱导抗分枝杆菌免疫应答

4、蛋白质组学分析

最后，研究人员对脾脏和肺组织分别进行了蛋白质组学分析，脾脏分析共鉴定到2,380个蛋白，肺组织分析共鉴定到1,011个蛋白。差异蛋白表达聚类分析和蛋白互作分析显示，CR显著抑制抗原加工和递呈蛋白，并普遍降低参与糖原代谢和蛋白质糖基化的蛋白水平。此外，CR还诱导了一系列蛋白表达增加，包括起到连接支撑作用的角蛋白和层粘连蛋白，有助于保持弹性纤维稳定性的Mfap4，维持表皮屏障稳态、在急性炎症反应启动中起重要作用的serpinb3a，在肺等上皮组织中起到细胞屏障和抵御环境胁迫的serpinb12，最后，还有参与保护组织损伤和压力应激的多种蛋白。

图4 MTB感染小鼠的CR影响细胞外基质的蛋白表达

结论

本研究表明，在不导致营养不良的情况下，控制性CR可以通过减少细菌负荷、肺免疫病理和泡沫细胞（肺肉芽肿中MTB的宿主）的产生来保护小鼠免受肺部MTB感染。从机制上讲，CR诱导代谢向糖酵解转移，并降低脂肪酸氧化和mTOR活性。通过整合多组学方法发现，CR增强小鼠肺部细胞间连接和胞外基质的紧密性，从而限制MTB扩散。本研究从免疫代谢角度，为MTB治疗提供了开创性的思路。

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参考文献：

[1] Klein Geltink R I, et al., 2018. Unraveling the complex interplay between T cell metabolism and function. Annual review of immunology.

[2] Lachmandas E, et al., 2016. Rewiring cellular metabolism via the AKT/mTOR pathway contributes to host defence against Mycobacterium tuberculosis in human and murine cells. European journal of immunology.

[3] Palma C, et al., 2021. Caloric Restriction Promotes Immunometabolic Reprogramming Leading to Protection from Tuberculosis. Cell Metabolism.

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