景杰学术｜报道

题目：Proteomics in aging research: A roadmap to clinical, translational research

发表时间：2021年3月17日

期刊：Aging Cell

影响因子：7.238

作者及单位：美国国家老龄化研究所生物医学研究中心Luigi Ferrucci 研究团队

主要结论：揭示了与衰老相关的最显著代谢途径：IGF信号，MAPK，HIF1，细胞因子信号传导，FOXO代谢途径，叶酸代谢，AGE和RAGE代谢途径。

关键词：衰老、老年科学、人类、蛋白质组学

生物标志物筛查正越来越多地应用于衰老过程研究，通过对生物标志物的深入挖掘，能够帮助我们更好地理解增龄性变化的生理过程、与衰老相关的疾病以及衰老过程本身。基于质谱（MS）的蛋白质组学技术可以鉴定到血浆或其他生物基质中的数千种蛋白质，这些蛋白质有望于转化为新的临床生物标志物，并提供有关衰老、健康恶化和功能衰退机制的新线索。未来针对这些衰老相关蛋白质进行更深入的扩展验证和机理研究，对于患者分级和开发新疗法至关重要。

近日，来自美国国家老龄化研究所生物医学研究中心的Luigi Ferrucci研究团队在Aging Cell上发表了综述文章 [1]。文章中系统总结了已报道的在不同基质和物种中进行的蛋白质组学研究数据，总结出232种与衰老相关的蛋白质，并通过富集分析证实了此前报道的在动物模型和人类中与衰老相关的代谢途径，其中最为显著的有：胰岛素样生长因子（IGF）信号，促分裂原激活的蛋白激酶（MAPK），低氧诱导因子 1（HIF1），细胞因子信号通路，转录因子（FOXO）代谢途径，叶酸代谢，糖基化终产物（AGE）和受体AGE（RAGE）代谢途径。

01

衰老相关蛋白在血浆和非血浆基质中的表达变化分析

研究人员通过整合已报道的在不同基质和物种中进行的蛋白质组学研究，分析得到232种与衰老相关的蛋白质。基于至少在两项不同的研究中这些蛋白质的血浆浓度与年龄具有显著地一致性，在至少另一种非血浆基质中与年龄相关的标准，将232种蛋白质分为四类：1）随着年龄增长，在血浆和其他基质中表达增加（125种蛋白质）；2）随着年龄增长，在血浆和其他基质中表达降低（29种蛋白质）；3）在血浆中表达增加，但在其他基质中随年龄增长表达降低（42种蛋白质）；4）在血浆中表达降低，但在其他基质中随年龄增长表达增加（36种蛋白质）。因此，在两项或两项以上的血浆研究中，以及至少一项在另一种人体基质中的研究中，有154种蛋白质在同一方向上发生了显著变化，其中43种在非人类哺乳动物中与年龄显著相关。

表1. 232种蛋白质分类（因篇幅有限，只截取部分）

02

衰老背后的分子机制鉴定

为鉴定这232种蛋白质在衰老过程中的分子机制，研究人员进行了通路富集分析。结果显示，显著富集的21条通路里包含有被广泛认可与衰老相关的代谢途径，比如IGF、MAPK、HIF-1、细胞因子信号通路、FOXO、AGE、RAGE和叶酸代谢通路。

图1. 衰老相关蛋白质通路富集分析

03

与衰老相关的蛋白质翻译后修饰

蛋白质可以通过翻译后修饰（PTM）形成成百上千种具有不同甚至相反生物学功能的蛋白形式，其对衰老和寿命会产生不同的影响。PTM广泛调控细胞进程，包括信号传导、基因表达、蛋白质定位和周转等。许多研究已将PTM与衰老及与衰老相关的疾病（包括代谢综合征，神经退行性疾病和心脏病）在生物学上联系起来，比如，AGEs和氧化修饰的积累是衰老和代谢疾病的特征。糖化血红蛋白（HbA1c）是广泛用于糖尿病研究的PTM生物标志物，其在某些慢性衰老疾病（如心血管疾病）中也具有诊断和预测潜力。此外，针对血浆中衰老相关标志物的meta分析也鉴定到显著变化的AGE/RAGE通路，这表明AGEs是极富潜力的PTM。

图2. 蛋白质水平的变化与生物活性密切相关

在本篇文章中，研究人员通过整合已报道的在不同基质或物种中的蛋白质组学研究结果，总结到232个与衰老具有明显相关性的蛋白质，并通过通路富集分析描述了这些蛋白所代表的通路。然而，其中一些特定蛋白的生物学作用，以及其在衰老背景下的作用，仍有待于从机制研究、纵向研究和临床试验方面得以充分阐明，最终实现将血液中的衰老生物标记物转化为治疗靶点，或用于开发治疗药物。

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